ADC在乳腺癌目前的进展和未来的方向

HER2靶向ADCs

T-DM1（Ado-trastuzumab emtansine）是 首个获批用于治疗HER2阳性乳腺癌的ADC药物，由曲妥珠单抗通过不可切割连接子与微管抑制剂DM1连接，药物抗体比（DAR）为3.5。

T-DXd（Trastuzumab deruxtecan）是 一种新型HER2靶向ADC，具有可切割的四肽连接子和拓扑异构酶I抑制剂有效载荷DXd，DAR高达8。

如下表1，HER2靶向ADCs（如T-DM1和T-DXd）在HER2阳性乳腺癌和HER2低表达乳腺癌中显示出显著的疗效，显著延长了PFS和OS，并提高了ORR。

T-DM1（Ado-trastuzumab emtansine） ：

• EMILIA试验 ：与拉帕替尼+卡培他滨相比，T-DM1显著延长了PFS（9.6个月 vs. 6.4个月）和OS（30.9个月 vs. 25.1个月），且3级及以上不良事件（AEs）发生率更低（41% vs. 57%）。

• TH3RESA试验 ：在三线及以后的治疗中，T-DM1显著延长了PFS（6.2个月 vs. 3.3个月）和OS（22.7个月 vs. 15.8个月）。

• KAMILLA试验 ：在HER2阳性晚期乳腺癌患者中，T-DM1的中位PFS为6.9个月，中位OS为27.2个月。

• KATHERINE试验 ：在新辅助治疗后有残留病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者中，T-DM1作为辅助治疗显著降低了复发风险（3年无浸润性疾病生存率：88.3% vs. 77.0%）。

T-DXd（Trastuzumab deruxtecan） ：

• DESTINY-Breast01试验 ：在经多线治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，T-DXd的中位PFS为19.4个月，中位OS为29.1个月，ORR为62.0%。

• DESTINY-Breast03试验 ：与T-DM1相比，T-DXd显著延长了PFS（29.0个月 vs. 7.2个月）和OS（52.6个月 vs. 42.7个月），ORR更高（78.9% vs. 36.9%）。

• DESTINY-Breast04试验 ：在HER2低表达晚期乳腺癌患者中，T-DXd显著延长了PFS（9.9个月 vs. 5.1个月）和OS（23.4个月 vs. 16.8个月），ORR为52.3% vs. 16.3%。

• DESTINY-Breast06试验 ：在HER2低表达或超低表达晚期乳腺癌患者中，T-DXd显著延长了PFS（13.2个月 vs. 8.1个月和8.3个月），ORR分别为56.5% vs. 32.2%和61.8% vs. 26.3%。

TROP2靶向ADCs：

SG（Sacituzumab govitecan）是 首个TROP2靶向ADC，由抗Trop2抗体通过可切割连接子与拓扑异构酶I抑制剂SN-38连接，2020 年 4 月获得 FDA 加速批准用于治疗转移性三阴性乳腺癌。

SKB264（Sacituzumab tirumotecan）是 一种TROP2靶向ADC，与SG为相同TROP2单克隆抗体(hRS7)，但具有不同的连接子和有效载荷。于2024年11月22日在中国获批治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌，2025年3月10日 获批新适应症局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌。

Dato-DXd（Datopotamab deruxtecan） 由抗TROP2抗体与DXd通过可切割连接子连接。2024 年 12 月在日本获批上市，用于治疗既往接受过化疗的成年人 HR 阳性、 HER2 阴性（ IHC 0 、 IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH- ）不可切除或复发乳腺癌患者。

SG（Sacituzumab govitecan） ：

• IMMU-132-01试验 ：在经多线治疗的三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，SG的中位PFS为5.5个月，中位OS为13.0个月，ORR为33.3%。

• ASCENT试验 ：与化疗相比，SG显著提高了ORR（35% vs. 5%）、PFS（5.6个月 vs. 1.7个月）和OS（12.1个月 vs. 6.7个月）。

• TROPiCS-02试验 ：在经内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，SG显著延长了PFS（5.5个月 vs. 4.0个月）和OS（14.4个月 vs. 11.2个月），ORR为21% vs. 14%。

• EVER-132-002试验 ：在亚洲HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，SG显著延长了PFS（4.3个月 vs. 4.2个月）和OS（21.0个月 vs. 15.3个月），ORR为20% vs. 15%。

Dato-DXd（Datopotamab deruxtecan） ：

• TROPION-PanTumor01试验 ：在经多线治疗的HR+/HER2-和TNBC患者中，Dato-DXd的ORR分别为26.8%和31.8%，中位PFS分别为8.3个月和4.4个月。

• TROPION-Breast01试验 ：与化疗相比，Dato-DXd显著延长了PFS（6.9个月 vs. 4.9个月）和ORR（36.4% vs. 22.9%）。

• BEGONIA试验 ：Dato-DXd联合durvalumab作为一线治疗TNBC，ORR为79%，中位PFS为13.8个月。

SKB264（Sacituzumab tirumotecan） ：

• OptiTROP-Breast01试验 ：在TNBC患者中，与化疗相比，SKB264显著延长了PFS（5.7个月 vs. 2.3个月），ORR为43.8% vs. 12.8%。

• KL264-01试验 ：在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，SKB264的中位PFS为11.1个月，ORR为36.8%。