癌症纤维炎症反应：肿瘤微环境的隐形推手

2025-3-26

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引言

癌症不仅是遗传变异的结果，其生存环境 —— 肿瘤微环境（ TME ）的复杂性更是治疗成败的关键。其中，纤维炎症反应（ Fibroinflammation ）作为 TME 的核心特征，在肿瘤发生、转移与耐药中扮演着 “ 双刃剑 ” 角色。这一过程由成纤维细胞与先天免疫细胞协同驱动，通过纤维化（ ECM 重塑）与慢性炎症持续重塑肿瘤生态。理解纤维炎症的作用机制，或将为攻克癌症提供新突破口。

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一、 肿瘤细胞如何 “ 操控 ” 纤维炎症？

癌细胞内在致癌和肿瘤抑制途径通过驱动调节 TME 纤维化和炎症的异常细胞信号传导，产生了一个有利于癌细胞存活、增殖和转移的复杂生态系统。

1. 激活 CAFs ：肿瘤释放 TGF-β 、 IL-6 等因子，刺激邻近的癌症相关成纤维细胞（ CAFs ）分泌更多胶原蛋白，导致 ECM 硬化，形成物理屏障限制药物渗透。

2. 招募免疫 “ 叛军 ” ：癌细胞释放 CXCL12 、 VEGF 等趋化因子，募集并极化巨噬细胞（ TAMs ）、中性粒细胞（ TANs ），使其分泌促炎细胞因子（如 IL-1β 、 IL-10 ），进一步加剧纤维炎症。

3. “ 恶性循环 ” 信号轴 ： CAFs 与 TAMs 通过 TGF-β、IL-6 等通路相互激活，形成正反馈循环，推动 ECM 异常沉积与免疫抑制。

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二、 CAFs 的异质性

成纤维细胞是肿瘤微环境中最重要的细胞类型之一，它们在肿瘤的发生和发展中发挥着多重作用。成纤维细胞的异质性表现在不同的亚型上，每种亚型在肿瘤微环境中扮演着不同的角色。例如，位于肿瘤边缘的肌成纤维 CAFs 通过分泌 LOX 蛋白交联胶原，形成致密基质阻碍 T 细胞浸润；而肿瘤核心的 iCAFs 则通过 IL-6 等招募免疫抑制性髓系细胞，营造 “ 冷肿瘤 ” 微环境。

1. 肌成纤维细胞（ myCAFs ）：这些细胞是肿瘤微环境中主要的成纤维细胞亚型，具有高度的增殖能力和产生 ECM 的能力。 CAFs 通过产生大量的胶原蛋白和其他 ECM 成分，促进肿瘤的生长和侵袭。此外， CAFs 还能通过分泌多种细胞因子和生长因子，调节肿瘤微环境中的免疫反应。

2. 炎症性成纤维细胞（ iCAFs ）：这些细胞主要通过分泌促炎细胞因子，如 IL-6 和 IL-1β ，来调节肿瘤微环境中的免疫反应。 iCAFs 能够招募免疫抑制性细胞，如调节性 T 细胞（ Tregs ）和髓源性抑制细胞（ MDSCs ），从而抑制抗肿瘤免疫反应。

3. 抗原呈递成纤维细胞（ apCAFs ）：这些细胞具有一定的抗原呈递能力，能够激活 T 细胞，但它们在肿瘤微环境中通常被抑制。 apCAFs 的存在可能表明肿瘤微环境中存在一定的免疫活性，但这种活性往往不足以抑制肿瘤的生长。

4. 肿瘤抑制性成纤维细胞：这些细胞具有抑制肿瘤生长的特性，通过产生抗炎细胞因子或抑制 ECM 的产生来实现。然而，这些细胞在肿瘤微环境中的具体作用仍需进一步研究。

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三、纤维炎症如何 “ 改写 ” 肿瘤免疫状态？

纤维炎症反应与肿瘤免疫状态密切相关。一方面，纤维炎症反应通过产生大量的 ECM 成分，形成物理屏障，限制免疫细胞的浸润，从而抑制抗肿瘤免疫反应。另一方面，纤维炎症反应还能够通过调节免疫细胞的极化和功能，进一步抑制抗肿瘤免疫反应。纤维炎症通过以下机制将 TME 推向免疫抑制的深渊：

1. 物理屏障 ： ECM 硬化形成 “ 沙漠化 ” 区域，阻止 CD8+ T 细胞浸润（免疫排斥型肿瘤）。

2. 生化压制： CAFs 分泌 CXCL12 结合 T 细胞表面的 CXCR4 受体，将其 “ 诱捕 ” 在肿瘤外围； TGF-β 直接抑制 T 细胞活性，并诱导调节性 T 细胞（ Treg ）扩增。

3. 巨噬细胞极化： CAFs 通过 IL-34–CCL8 轴驱使巨噬细胞向 M2 型（促修复表型）转化，分泌 IL-10 、 PD-L1 等抑制免疫应答。

4. 血管畸形：异常 ECM 导致血管渗漏，加剧肿瘤缺氧，进而诱导 VEGF 过度分泌，形成功能失调的血管网络，进一步限制免疫细胞运输。

在胰腺癌等 “ 冷肿瘤 ” 中，纤维炎症主导的 ECM 信号与基质硬度抑制免疫活性；而 “ 热肿瘤 ” （如部分黑色素瘤）虽存在 T 细胞浸润，但因 CAFs 大量表达 PD-L2 、 FASL 等，仍可能导致免疫治疗无效。

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四、攻克纤维炎症的破局之道

CAF在癌症发展过程中发挥的促瘤作用使其成为抗癌治疗的理想靶点。 CAF导向的抗癌策略通常可分为靶向CAF的肿瘤促进功能、下游效应器和CAF激活表型的正常化。

抗CAF治疗主要集中在通过 靶向特定表面标记物去除CAF ，例如成纤维细胞活化蛋白（ FAP ）。以FAP+CAF为目标的DNA疫苗增加了CD8+和CD4+T细胞在肿瘤内的浸润。进一步的策略，如FAP-CAR-T细胞治疗和FAP靶向溶瘤腺病毒促进针对FAP+CAF的特异性免疫攻击，上调促炎细胞因子，增加抗原呈递、T细胞功能以及转运，从而增强抗肿瘤疗效。

Simlukafusp alfa（ FAP-IL2v，RO6874281/RG7461 ）是一种免疫细胞因子，包含针对FAP的抗体和对IL-2Rβγ具有偏向性亲和力的IL-2变体。它被证明是一种有效的免疫细胞因子，在体外和体内增强了基于T细胞和NK细胞的不同癌症免疫疗法的疗效。

另一种策略是 靶向CAF的下游效应器和/或信号通路 ，包括CAF衍生的细胞因子和趋化因子。例如，针对IL-6、IL-6R和IL-6下游JAK/STAT3信号通路的药物已被FDA批准用于骨髓增生性疾病和自身免疫性疾病，以抑制FAP+CAF诱导促炎细胞因子和促血管生成因子，它们增加癌细胞增殖和转移，并负性调节T细胞和NK细胞毒性活性。

除IL-6外，靶向TGF-β信号的治疗剂还可以干扰CAF的激活或减少CAF的数量，从而抑制肿瘤生长并具有抗肿瘤作用。Galunisertib是一种TGF-βRI激酶抑制剂，可特异性下调SMAD2的磷酸化，从而消除经典途径的激活。其已经对胶质母细胞瘤、肝细胞癌和胰腺癌患者进行了研究。

此外，靶向CAF还可以将 促肿瘤性CAF的激活状态恢复为相对静止状态 或肿瘤抑制表型。维生素D治疗可诱导基质重编程，使CAF活化表型正常化，抑制炎症和纤维化，提高化疗药物的摄取和胰腺星状细胞的存活率。

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结语

纤维炎症反应如同一张交织的网，连接着肿瘤进展、免疫逃逸与治疗耐药。随着对 CAFs 异质性和动态互作的深入理解，靶向纤维炎症的策略正从 “ 粗放型 ” 走向 “ 精准化 ” 。未来，结合多组学技术、新型药物递送系统和跨学科合作，我们有望将 “ 促癌微环境 ” 转化为 “ 治疗突破口 ” ，让更多患者受益于这场癌症治疗的变革。

参考资料：

1. Cancer-associated fibroblasts andresistance to anticancer therapies: status, mechanisms, and countermeasures. CancerCell Int. 2022; 22: 166.

2. The fibroinflammatory response in cancer. Nat Rev Cancer.2025 Mar 17.

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