Cell Research | 天津医科大学郝继辉课题组发现胰腺癌神经-免疫调控的新机制

近日，天津医科大学肿瘤医院郝继辉课题组在胰腺肿瘤神经科学研究领域取得突破性进展。相关研究成果以 "Nociceptor neurons promote PDAC progression and cancer pain by interaction with cancer-associated fibroblasts and suppression of natural killer cells" 为题，于 2025 年 3 月 24 日在 Spring nature 旗下的国际顶级期刊《 Cell Research 》（ 5 年 IF=36.5 ）上线刊登。 该研究创新揭示痛觉神经元在 PDAC 进展和癌痛中的作用及其内在机制，为胰腺癌治疗及癌痛管理提供了创新性治疗策略 。

本研究通讯作者为天津医科大学肿瘤医院胰腺肿瘤防治中心郝继辉教授和王秀超副教授。第一作者为天津医科大学肿瘤医院麻醉科王凯元副主任医师、胰腺肿瘤防治中心 2023 级博士研究生倪波和 2022 级博士研究生解永杰。

新兴的癌症神经科学领域在揭示神经系统在癌症发生和发展中的关键作用方面取得了巨大进展。胰腺导管腺癌（ PDAC ）的特点是神经周围受侵，并受自主神经（交感神经和副交感神经）和感觉神经支配。 PDAC 的神经生物学特性早已超越传统认知中单纯的神经浸润现象，演变为一个涉及神经发生、微环境重编程和系统调控的复杂科学体系。这种恶性肿瘤与神经系统的共生关系，本质上反映着进化保守的发育程序被劫持后的病理重塑 —— 肿瘤细胞通过重建胚胎期的神经发生信号网络，将周围神经转变为促进自身进展的生物导体。

在分子层面， PDAC 细胞展现出独特的 " 趋神经化 " 特征。它们通过表观遗传重塑重新激活胚胎神经嵴发育相关基因（如 SOX10 、 TFAP2B ），获得类似施万细胞的分化潜能。这种去分化状态使肿瘤细胞能够分泌 Netrin-1 、 Semaphorin 3A 等轴突导向分子，主动吸引神经轴突向肿瘤核心延伸。同时，肿瘤微环境中激增的基质金属蛋白酶（ MMP-2/9 ）降解神经束膜基底膜，为神经纤维的侵袭性生长开辟物理通道。这种双向的神经 - 肿瘤互作形成正反馈环路：浸润的神经末梢释放神经营养因子（如 NGF 、 BDNF ），进一步激活肿瘤细胞内的 MAPK 和 PI3K-AKT 通路，驱动细胞增殖和化疗抵抗。

PDAC 的神经微环境具有显著的空间异质性。交感神经纤维通过释放去甲肾上腺素激活肿瘤细胞表面的 β2 肾上腺素受体，触发 cAMP-PKA-CREB 信号级联，促进血管生成拟态形成和循环肿瘤细胞脱落。副交感神经递质乙酰胆碱则通过毒蕈碱受体 M3 诱导自噬流增强，帮助肿瘤细胞在营养匮乏条件下存活。最具特色的是感觉神经的重构 ——PDAC 细胞通过分泌 Artemin 诱导 TrkA+ 痛觉神经异常增生，这些神经末梢不仅通过 CGRP-RAMP1 轴激活癌相关成纤维细胞的 IL-6/IL-8 分泌，其释放的 P 物质更直接抑制 NK 细胞的颗粒酶 B 表达，形成免疫豁免生态位。

PDAC 的神经生物学特性正在颠覆传统治疗范式。基于神经微环境异质性开发的精准干预策略包括：靶向神经递质受体的纳米载药系统（如载有多西他赛的毒蕈碱受体靶向脂质体）、光控基因编辑技术特异性沉默肿瘤相关神经活性（如 CRISPR-Cas9 介导的 NGF 基因座甲基化），以及阻断神经 - 免疫串扰的双功能抗体（如同时中和 CGRP 和 PD-L1 的双特异性纳米抗体）。这些创新疗法正在突破血胰屏障和神经鞘膜的双重防御，为改写 " 癌中之王 " 的治疗困局注入新动能。

在这里，本研究进一步证实， 在 PDAC 的肿瘤微环境中，痛觉神经元通过降钙素相关肽（ CGRP ）和神经生长因子（ NGF ）与癌相关成纤维细胞（ CAFs ）相互作用。这种相互作 用抑制了 CAFs 中白细胞介素 -15 的表达，抑制了自然杀伤（ NK ）细胞的浸润和细胞毒性功能，从而促进了 PDAC 的进展和癌痛。在 PDAC 患者中，肿瘤组织的痛觉神经纤维支配与 NK 细胞的浸润呈负相关，而与疼痛强度呈正相关。这种关联是 PDAC 患者总生存期和无复发生存期的独立预后因素。我们的研究结果突出表明，在 PDAC 的发展过程中，痛觉神经元通过与 CAFs 相互作用对 NK 细胞进行关键性调控。我们还提出，以痛觉神经元或 CGRP 信号为靶点可能会为 PDAC 和癌痛提供一种有前景的疗法 。

图文材料：倪波、解永杰

编辑：王轶菲

审核：余俊