抑制恶性肿瘤发展，清华团队发现靶向细胞自噬新策略

2025-3-25

细胞自噬是真核细胞中保守的降解性代谢通路，在维持细胞内稳态及生存起至关重要的作用，自噬的异常与诸多疾病的发生发展密切相关，例如癌症等。多年来，领域内的科学家一直在试图靶向自噬来治疗癌症。但目前尚未有特异性靶向自噬而治疗癌症的药物被成功开发，其重要原因是导致自噬失调的具体分子事件，特别是癌症相关自噬和生理性自噬（如饥饿诱导的自噬）之间的差异尚未阐明。

随着自噬在肿瘤发生发展过程中调控作用的研究，靶向自噬的肿瘤治疗逐渐变得重要，现在已经报道了通用靶向溶酶体（自噬）的药物氯喹作为肿瘤治疗的自噬通用药物，但是氯喹的非特异性会影响到很多生理过程，如会抑制机体基础自噬和机体的免疫系统，导致靶向自噬抑制肿瘤的临床应用遇到瓶颈。

近日，清华大学生命科学学院葛亮课题组、药学院张敏课题组与广州医科大学冯杜课题组携手合作，在《细胞研究》（ Cell Research ）杂志上上发表了题为“致癌性RAS通过P38-ULK1-PI4KB轴诱导一种独特形式的非经典自噬”（ Oncogenic RAS Induces a Distinctive Form of Non-Canonical Autophagy Mediated by the P38-ULK1-PI4KB Axis ）的研究论文。报道了RAS突变肿瘤过程中异常自噬的调控机制 (图1)，并发现异常自噬的特有细胞器， 揭示了靶向PI4KB磷酸化可以特异性抑制RAS突变肿瘤的发生发展 。与传统自噬通用药物氯喹作用不同，Tat-Pep.1促进CD8+T细胞的浸润。

▲图1. RINCAA调控机制 （图片来源：原始论文[1]）

在该项研究中，研究者以RAS突变的癌症模型探索自噬在肿瘤中的详细分子机制。研究者发现了一种由RAS突变表达诱导的非经典自噬，命名为RINCAA (RAS-Induced non-canonical autophagy via ATG8ylation)。与饥饿诱导的自噬相比较，RINCAA受不同的自噬因子调控，形成ATG8家族蛋白（如LC3和GABARAP）标记的多膜泡和多层结构的非经典自噬体结构，将其命名为RIMMBA (RAS-induced multivesicular/multilaminar bodies of ATG8ylation) (图2) 。

▲图2.自噬体与RAS诱导的RIMMBA （图片来源：原始论文[1]）

RINCAA的一个显著特征是经典自噬通路中的PI3K被替换为PI4KB。研究者鉴定了P38-ULK1-PI4KB-WIPI2级联信号控制这一过程，KRAS激活下游P38通路，进一步促进ULK1的激活。激活的ULK1促进PI4KB在S256和T263位点磷酸化并促进PI4P的产生,WIPI2作为PI4P效应器招募ATG16L1/ATG12-ATG5酯化复合体促进ATG8ylation和非经典自噬体的形成。

在RAS突变的肿瘤细胞系与结直肠癌病人中，PI4KB在S256与T263位点的磷酸化水平均显著上调，表明PI4KB在S256与T263位点的磷酸化可能作为RAS突变肿瘤治疗的一个非经典自噬的特异性靶点。研究者设计并合成的Tat-Pep1底物肽可以靶向抑制PI4KB在S256与T263位点的磷酸化进而抑制RINCAA活性，最终抑制KPC胰腺癌模型的肿瘤生长，延长KPC胰腺癌模型生存期，效果比自噬通用药物氯喹更好。

Tat-Pep1底物肽靶向RINCAA的高特异性同时保持机体的免疫活性，奠定了PI4KB磷酸化可作为一种非常有潜力的靶向自噬的肿瘤治疗靶点。未来基于靶向PI4KB在S256和T263磷酸化的小分子药物也将为临床RAS突变肿瘤病人带来新的希望。

通讯作者为清华大学生命科学学院葛亮副教授、药学院张敏副教授和广州医科大学冯杜教授。清华大学生命科学学院博士后王晓娟、博士后李树林和广州医科大学2021级博士生林士茵（现为广州医科大学附属第二医院博士后）为论文第一作者。清华大学生命科学学院邓海腾教授为该研究提供了宝贵意见，清华大学生命科学学院蛋白质中心冷冻电镜平台工程师李英、博士后韩亚平、2018级博士生王娟娟（已毕业）、2021级博士生黄智颖以及2019级本科生詹童（已毕业）为该研究提供了诸多帮助；该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、新基石科学基金、中国博士后科学基金、清华大学笃实基金和清华大学水木学者项目的支持。

原始论文：

[1] Lung-Specific mRNA Delivery by Ionizable Lipids with Defined Structure-Function Relationship and Unique Protein Corona Feature. Advanced Science (2025). https://doi.org/10.1002/advs.202416525

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