Cancer Cell：癌症治疗新维度——翻译组疗法，阻断癌基因翻译，改写抗癌剧本

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

该研究以： Small-molecule RNA therapeutics to target prostate cancer 为题，于 2025 年3月20日发表在了 Cancer Cell 期刊。该研究显示， zotatifin 通过靶向 真核起始因子 eIF4A，抑制了特定致癌基因 mRNA （AR、AR-v7 和 HIF1α） 的翻译，从而提出了一种 “ 翻译组疗法 ” （ translatome therapy） 的新范式。

论文通讯作者 Davide Ruggero 教授表示， 我们终于找到了癌细胞的语言密码本，而 zotatifin 就是第一把解密钥匙。

癌细胞的“翻译工厂”藏玄机

在癌细胞内部，有一台精密的"翻译机器"—— 真核起始因子4A （eIF4A） ，这个 RNA 解旋酶如同流水线上的拆箱工人，专门解开 mRNA 分子复杂的 5'非翻译区 （5'UTR） 结构，让核糖体顺利读取致癌基因的蛋白质合成指令。

在这项研究中，加州大学旧金山分校的研究人员通过分析 370 例患者样本发现：eIF4A 在转移性前列腺癌中异常活跃，高表达的患者 15 年生存率直降 31%。这提示，若能关闭这个“翻译开关”，或可掐断癌细胞的命脉。

“分子胶水”让致癌基因失灵

该研究使用的明星分子 zotatifin，就像一瓶“分子胶水”。它能粘住 eIF4A 的活性位点，使其无法解开致癌基因的 RNA 结构。通过患者来源肿瘤模型验证，研究团队发现：

抑制雄激素受体 ：在 去势抵抗前列腺癌 （CRPC） 模型中，zotatifin 同时抑制了雄激素受体 （AR） 及其耐药变体 AR-v7 的蛋白合成，如同关掉癌细胞的“激素引擎”。

破坏癌细胞的缺氧生存 ：在模拟肿瘤微环境的缺氧条件下，zotatifin 使 HIF1α 蛋白水平暴跌75%，切断了癌细胞的“应急供能系统”。

增加放疗效果 ：联合放疗时，肿瘤消退速度提升 3 倍。

改写RNA结构的“分子整形术”

研究团队首次用 DMS-MaPSeq 技术捕捉到惊人的分子变形记：

雄激素受体 （AR） 基因的 5'UTR 原本像纠结的“耳机线” （5个茎环结构） ，经 zotatifin 治疗后，变成了整齐的“蝴蝶结” （2个茎环结构） 。HIF1α 的 RNA 结构从复杂迷宫重组为简单通道，直接阻断翻译起始。

zotatifin 对 RNA 结构的重塑堪比“分子整形术”，使得核糖体根本无法识别致癌基因的起读信号。有趣的是，正常基因的 RNA 结构几乎不受其影响，展现出该药物高度选择性。

目前， zotatifin 已进入 2 期临床试验，早期数据显示患者耐受性良好，为晚期前列腺癌治疗带来全新维度。

该研究的亮点：

eIF4A 抑制剂 zotatifin 可降低前列腺癌的肿瘤负荷；

zotatifin 可抑制特定致癌基因 mRNA （AR、AR-v7和HIF1α） 的翻译；

zotatifin 在前列腺癌翻译组中重塑 5' UTR 的 RNA 结构；

“转化组疗法”为治疗致死性前列腺癌开辟了新途径；

总的来说，这项研究不仅发现了新的治疗靶点，更开创了“ 翻译组疗法 ” （ translatome therapy） 的新范式。未来，研究团队计划从以下方向突破：

1、动态 RNA 结构图谱：开发 AI 预测模型，锁定更多可靶向的致癌基因 RNA；

2、联合用药矩阵：探索与 PARP 抑制剂、免疫检查点抑制剂的协同效应；

3、液体活检监测：通过检测血液中 AR/HIF1α 的翻译产物实现精准用药。

论文链接 ：