抗肿瘤，TCR亲和力不能高

毫无疑问，T细胞通过TCR识别MHC分子呈递的抗原，是T细胞适应性免疫的基础，但是TCR和抗原的亲和力是否越高越好呢？近日有一项研究认为并非如此！

低亲和力TCR起关键作用

Low-avidity T cells drive endogenous tumor immunity in mice and humans发表于 Nature Immunology（https://doi.org/10.1038/s41590-024-02044-z） ，研究发现 低亲和力 CD8+ T 细胞在小鼠和人类的内源性肿瘤免疫中起关键作用，是癌症控制和对免疫检查点阻断治疗产生反应的主要细胞群体，这一成果为癌症免疫治疗策略的优化提供了重要依据。

1. 研究背景

   T 细胞通过 T 细胞受体（TCR）识别癌细胞上的抗原肽 - 主要组织相容性复合体 I 类（pMHC-I），TCR 与 pMHC-I 相互作用的强度（亲和力）在肿瘤免疫控制中至关重要。过往研究因抗原和模型的异质性，对于 TCR 亲和力在肿瘤控制中的作用未达成一致结论，且针对癌症新抗原的内源性 CD8+ T 细胞反应中 TCR 亲和力的作用尚未明确。

2. 实验系统

   研究人员利用此前鉴定的小鼠肉瘤 Meth A 的自然新抗原，通过改良的四聚体衰变实验，根据 T 细胞与 pMHC 四聚体解离的时间，将抗原特异性 T 细胞分为低亲和力、中等亲和力和高亲和力亚群。该实验加入抗 PE 抗体稳定四聚体，解决了传统方法无法区分低亲和力和中等亲和力 T 细胞的问题。
   
   
   

3. 实验结果

• 低亲和力 T 细胞控制肿瘤生长

  体内实验表明，过继转移低亲和力的肿瘤特异性 CD8+ T 细胞可抑制肿瘤生长，延长小鼠存活期；而高亲和力 T 细胞不仅无法控制肿瘤，甚至促进肿瘤生长。这一现象在多种肿瘤模型和新抗原中均得到验证。
  
  
  

• 高亲和力 T 细胞表达耗竭标记

  高亲和力 T 细胞比低亲和力 T 细胞表达更高水平的耗竭标记物，如 TOX、TIM3 等，且其转录组特征显示与核糖体含量、氧化磷酸化等多种通路存在差异。轨迹推断表明，高亲和力 T 细胞更倾向于分化为终末耗竭状态，而低亲和力 T 细胞多处于干细胞样和效应性未耗竭状态。
  

• 同一克隆型 T 细胞亲和力存在差异

  同一克隆型的 T 细胞虽 TCR 序列相同，但亲和力存在显著差异。高亲和力 T 细胞的 CD8a 和 TCRα 链表达更高，且 TCR 信号相关转录因子 NR4A1 和 NFKB2 表达也更高，同时其细胞表型中终末耗竭细胞比例更高。

• 低亲和力 T 细胞对免疫检查点阻断有反应

  在小鼠实验中，免疫检查点阻断（如抗 PD-1、抗 CTLA-4 治疗）可增强低亲和力 T 细胞的抗肿瘤活性，对高亲和力 T 细胞则无此效果。在人类癌症患者中，对免疫检查点阻断治疗有反应的患者，其肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中低亲和力 CD8+ T 细胞比例更高，高亲和力 CD8+ T 细胞比例更低。
  
  

• 高亲和力人类 TILs 更易耗竭

  通过差异基因表达分析，研究人员构建了小鼠和人类的亲和力评分体系。分析人类 Pan-Cancer TIL Atlas 数据发现，高亲和力的人类 TILs 表达更高水平的耗竭相关基因，低亲和力 TILs 则表达更高水平的干性相关基因。

4. 研究结论

   低亲和力 CD8+ T 细胞在小鼠和人类对肿瘤新抗原的自然免疫反应中起核心作用，其抵抗耗竭的特性使其具有更强的抗肿瘤活性。T 细胞亲和力与耗竭之间的关联在不同层面均有体现，且低亲和力 T 细胞是免疫检查点阻断治疗的主要响应者。这一发现对癌症免疫治疗策略有重要启示，如降低 T 细胞亲和力或增强 CD4+ T 细胞对新抗原的反应，可能是优化免疫治疗的方向，同时亲和力评分可用于预测免疫治疗效果。