Nature巨噬细胞：从“免疫清道夫”到疾病治疗新靶点

巨噬细胞，这个被喻为 “免疫清道夫”的细胞群体，不仅是先天免疫的核心成员，更在组织修复、代谢调控甚至癌症进展中扮演着“双面角色”。

互动话题：你认为巨噬细胞代谢重编程能否成为攻克 “冷肿瘤” 的突破口？欢迎在评论区分享见解！

一、 Nature 子刊，《Signal Transduction and Targeted Therapy》的综述系统性解析了 巨噬细胞的起源、功能及其在疾病中的复杂作用 ，并提出了 靶向治疗 的创新策略。

• 起源之谜：从胚胎到成体，巨噬细胞如何 “安家”？

巨噬细胞的起源具有多源性：

胚胎期： 卵黄囊红系 -髓系祖细胞（EMPs）分化为组织驻留巨噬细胞（TRMs），如脑部小胶质细胞、肝脏Kupffer细胞（图1）。

成年期： 造血干细胞（ HSCs）来源的单核细胞补充部分组织巨噬细胞（如肠道黏膜巨噬细胞）。

争议焦点： 某些 TRMs（如破骨细胞）可能通过细胞融合整合HSCs来源的细胞核，形成“嵌合体”（图1）。

图 1 集落刺激因子1（CSF-1）可诱导单核细胞分化为M0巨噬细胞

• 功能图谱：从 “清道夫”到“信号指挥官”

巨噬细胞的功能高度依赖其组织定位与极化状态：

M1型（促炎）： 分泌TNF-α、IL-1β，清除病原体并抑制肿瘤（图2）。

M2型（修复/促瘤）：

M2a： 分泌Arg1、IL-10，促进组织修复（如伤口愈合）。

M2d： 分泌VEGF、CCL18，驱动肿瘤血管生成（图2）。

双向调控： 通过吞噬凋亡细胞、释放细胞因子平衡炎症与修复（图 3）。

图 2：M1/M2极化分类及其信号通路（如TLR4/NF-κB驱动M1，IL-4/STAT6驱动M2a）。

图 3：TRMs在炎症与稳态中的核心机制（包括DAMPs识别、凋亡细胞清除及CD47-SIRPα免疫逃逸通路）。

图 2 炎症和稳态中的TRMs

图 3 M1和M2巨噬细胞代谢差异

• 疾病中的 “双刃剑”：从癌症到代谢病

巨噬细胞的表型切换与疾病进展密切相关：

癌症： 肿瘤相关巨噬细胞（ TAMs）中M2型占主导，通过抑制T细胞、促进血管生成加速肿瘤转移（图4）。

代谢病： 肥胖脂肪组织中巨噬细胞向促炎 M1型极化，引发胰岛素抵抗。

神经退行性疾病： 小胶质细胞过度激活导致神经炎症，与阿尔茨海默病斑块形成相关。

图 4 组织驻留巨噬细胞在疾病中的作用

二、 巨噬细 胞代谢与肿瘤微环 境功能的联系

本文深入解析 TAM 的代谢机制：葡萄糖代谢依赖 HIF-1α 和乳酸驱动免疫抑制表型；脂质代谢以脂肪酸氧化（FAO）支持 PD-L1 表达；氨基酸代谢（如精氨酸 - 多胺轴）调控微环境酸化。针对TAM的治疗策略包括靶向代谢通路（如 COX-2 抑制剂）、免疫调节（如 CAR-M 细胞疗法）及纳米药物递送技术。

三、循环线粒体 DNA促进肿瘤相关巨噬细胞M2极化和肝癌对索拉非尼的耐药性

• M2巨噬细胞是肝癌耐药的“帮凶”！

研究通过对患者肿瘤组织分析发现，耐药患者的肿瘤中充斥着大量 M2型巨噬细胞（标志物CD206显著升高）。小鼠实验进一步验证：耐药肿瘤体积更大（图1C-D），且M2标志物表达激增（图1E-H）。将M2巨噬细胞与肝癌细胞共同移植后，肿瘤对索拉非尼的抵抗性显著增强（图1I）。

图 1 M2-TAM浸润与HCC对索拉非尼的耐药相关

• mtDNA是巨噬细胞“黑化”的导火索！

当肝癌细胞被索拉非尼攻击时，线粒体功能紊乱（图 3E-G），大量线粒体DNA（mtDNA）逃逸到细胞外（图3B）。这些mtDNA如同“求救信号”，被巨噬细胞捕获后，使其从抗肿瘤的M1型“叛变”为促癌的M2型（图2A-F）。实验显示，用肝癌细胞的条件培养基处理巨噬细胞后，M2标志物CD163、IL-10等显著升高（图2B-C），且巨噬细胞迁移能力增强（图2G）。

图 2 索拉非尼处理的HCC细胞的条件培养基促进TAM的M2极化

图 3 索拉非尼通过诱导细胞凋亡促进细胞外线粒体DNA的释放

• 靶向 mtDNA或巨噬细胞，可让索拉非尼“重获战斗力”！

用 DNA酶（DNase I）降解mtDNA后，巨噬细胞的M2极化被显著抑制。小鼠实验中，注射mtDNA会加速肿瘤生长（图5A-B），而用DNase I或清除巨噬细胞后，肿瘤体积缩小，耐药性降低（图5A-B）。

图 5 线粒体DNA促进小鼠TAMs的M2极化和HCC增殖

• TLR9通路——破解耐药的关键靶点

机制研究发现， mtDNA通过激活巨噬细胞的TLR9信号通路（图6D），启动下游NF-κB等促癌信号。临床样本中，TLR9与M2巨噬细胞浸润高度相关（图6E）。动物实验证实，阻断TLR9可显著增强索拉非尼疗效（图6F）。

图 6 线粒体DNA通过激活TLR9促进TAMs的M2极化

Reference：

1、 Tissue macrophages: origin, heterogenity, biological functions, diseases and therapeutic targets；10.1038/s41392-025-02124-y

2、 Linking macrophage metabolism to function in the tumor microenvironment ； 10.1038/s43018-025-00909-2

3、 Circulating mitochondrial DNA promotes M2 polarization of tumor associated macrophages and HCC resistance to sorafenib ； 10.1038/s41419-025-07473-8