【CACA前沿周刊】89期 别当压力怪了！科学揭秘“压力促癌”的肠道密码
本期看点
序言
深夜加班、房贷车贷、育儿焦虑……当代年轻人的生活仿佛被按下了“加速键”。世界卫生组织数据显示，全球约3亿人受焦虑症困扰，中国职场人群中超70%存在慢性压力。压力，正在成为健康“隐形杀手”。
前不久，41岁年轻歌手方大同匆匆离世，如同未至之春，只留下《春风吹》在空中悠悠回响，成为永远等待春天到来的温柔遗言。据其工作室发布的消息，他曾与顽疾抗争5年，先前多次因为气胸住院。气胸常见于瘦高体型的青壮年，营养不良、过度劳累、精神紧张可能是重要的诱发因素。你可能不知道，这种长期紧绷的状态不仅让人疲惫，还可能悄悄激活体内的“癌症开关”。
大连医科大学彭飞教授团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 发表的最新研究，首次揭示了心理压力通过肠道菌群“助攻”癌症发展的全过程。原来，我们的情绪与肠道微生物之间竟藏着一条直通肿瘤的“危险通道”。
压力如何“腐蚀”你的肠道防线？研究发现，长期压力与肠道生理功能和黏膜完整性的破坏呈正相关，导致肠道菌群“大洗牌”，——具有抗癌潜力的“明星菌”A. muciniphila（嗜黏蛋白阿克曼菌）数量锐减，而促炎性细菌趁机扩张。这种失衡如同拆除了肠道的“安保系统”，让肿瘤乘虚而入。
此外，抗癌“守门员”丁酸盐减少也是“压力促癌”的重要因素。肠道菌群发酵膳食纤维产生丁酸盐，这种短链脂肪酸堪称“抗癌卫士”。它能抑制肿瘤细胞干性、增强免疫监视。但在压力状态下，丁酸盐水平下降，相当于关掉了肿瘤防御系统的“总开关”。随着丁酸盐减少，肠道中的LRP5/β-catenin信号通路被激活。这条通路如同肿瘤细胞的“启动键”，促进肿瘤干细胞增殖，让癌症更具侵袭性和耐药性。实验显示，压力下的小鼠肿瘤生长速度显著加快！
好消息是，这种压力导致的致癌效应是可逆的！研究团队找到三大干预策略。
1、补充“抗压菌”
给压力小鼠输送活体A. muciniphila后，肿瘤体积缩小40%，逆转焦虑样行为。这种益生菌就像肠道“情绪调节师”，修复菌群平衡，促进共生丁酸盐产生菌增殖，提升丁酸盐产量。
2、吃出“抗癌力”
高纤维饮食是丁酸盐的“原料工厂”。高纤维饮食增加肠道丁酸盐水平，抑制压力诱导的肿瘤增殖和干细胞特性。
3、直接补充丁酸盐
丁酸盐作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，通过激活ZFP36蛋白加速LRP5 mRNA降解，阻断Wnt/β-catenin信号通路。给小鼠口服丁酸钠可以剂量依赖性抑制肿瘤生长，降低癌症干细胞标志物。
4、给大脑“松绑”
压力管理不是玄学，而是科学！冥想、正念训练能降低皮质醇水平，瑜伽、运动可增加肠道菌群多样性。
目前，研究团队正在开发基于丁酸盐的靶向制剂，未来可能通过检测粪便菌群和血液丁酸盐水平，实现癌症风险的早期预警。
给忙碌打工人的生存指南：压力时代下你应该如何自救？
1. 饮食“微调整”
①水果类
莓类水果：如草莓、覆盆子、黑莓等，这些水果不仅富含膳食纤维，还含有丰富的维生素和抗氧化物质。
柑橘类：如橙子、柚子等，同样含有较高的纤维含量。
其他水果：苹果、梨、香蕉、桃子、杏子、葡萄、火龙果、木瓜、山楂、杏干、梅干、橄榄等也是高纤维的好选择。
②蔬菜类
叶菜类：菠菜、油菜、芥菜、香菜、茼蒿、小白菜、芹菜等，这些蔬菜的膳食纤维含量较高。
根茎类：胡萝卜、西兰花、豆角、南瓜、茄子、黄瓜、苦瓜、苋菜等，也是膳食纤维的良好来源。
其他蔬菜：如韭菜、菜花、蘑菇、香菇、木耳、金针菇、银耳、海鲜菇、草菇、平菇等，同样富含膳食纤维。
③全谷物及制品
全谷物：高粱、燕麦、糙米、全麦面包、全麦意大利面、玉米、小米、大麦、黑米、荞麦、玉米面、麦麸等，这些食物不仅富含膳食纤维，还含有丰富的维生素和矿物质。
谷物制品：燕麦片、燕麦饼干、藜麦粥、玉米粥等，也是高纤维食品。
④豆类及豆制品
豆类：黑豆、黄豆、赤豆、绿豆、豌豆、蚕豆、扁豆、青豆、海军豆、斑豆、利马豆、鹰嘴豆、芸豆等，这些豆类食物富含膳食纤维和蛋白质。
豆制品：豆芽、豆腐、豆浆等，同样含有较高的纤维含量。
⑤坚果和种子
坚果类：杏仁、核桃、花生、开心果、松子等，这些坚果不仅富含膳食纤维，还含有健康的不饱和脂肪酸。
种子类：亚麻籽、奇亚籽、南瓜籽等，也是高纤维的好选择。
⑥其他高纤维食物
海藻类：海带、紫菜、海藻、裙带菜等，除了膳食纤维外，还含有丰富的碘和其他矿物质。
2. 情绪“减负包”
设立“数字斋戒日”：每周一天远离手机
练习“478呼吸法”（吸气4秒、屏息7秒、呼气8秒）
公园20分钟效应：在自然环境中度过至少20分钟的时间，可以显著减少压力、增强心情和提升精神状态。
压力本身不可怕，可怕的是对压力的“放任”。当我们选择好好吃饭、规律运动、及时疏解情绪时，数万亿肠道菌群正在默默构筑抗癌长城。记住：对抗癌症不是一场突然的战役，而是藏在每个日常选择中的免疫力积累。
此刻，不妨放下手机，做个深呼吸——这不仅是心灵的休憩，更是一次对癌症防御系统的战略升级。
记住，你的每一次放松，都是对癌细胞的“精准打击”！
诊断、筛查技术进展
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Journal of Clinical Oncology ：HR阳性早期乳腺癌患者年龄、内分泌治疗持续时间与复发风险之间的关系 [1]。
既往研究认为，年轻与HR阳性乳腺癌复发风险增加相关。年轻患者缺乏对内分泌治疗的依从性是复发风险高的潜在原因，但是提高患者依从性对生存获益的影响依然未知。
研究分析了121601名患者的数据，其中有29.8%的患者诊断时年龄小于50岁。年轻患者DFS较低，停止内分泌治疗的可能性更高。在34岁及以下的患者中，与整体人群相比严格的内分泌持久治疗（停药间隔在30天内）的患者5年DFS率从74.5%提高至78.8%，增加4.3%，而稍宽松的内分泌持久治疗策略（停药间隔不超过90天和180天）也可以改善5年DFS率（分别为1.3%和1.0%）。相比年轻患者，50岁以上的患者无论在何种内分泌持久治疗策略下的DFS获益不超过1.9%。
对于年轻乳腺癌患者特别是34岁及以下的患者，严格的内分泌持久治疗策略可改善生存获益。
外科治疗进展
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Signal Transduction and Targeted Therapy ：中国人民解放军海军军医大学曹雪涛院士发文指出，新白介素-2/15装甲CAR-NK细胞通过激活c-Myc/NRF1在实体瘤中实现卓越疗效 [2]。
CAR-NK是有潜力的实体瘤细胞疗法，但仍具有易耗竭、浸润受损以及受到免疫异质性TME抑制等限制。实体瘤特别是胰腺导管癌的肿瘤微环境具有大量基质细胞和细胞外基质，血管化缺乏，代谢环境恶劣，氨基酸和葡萄糖显著少。这导致了浸润到实体瘤中的CAR-NK细胞功能失调、耗竭、代谢受损。既往研究采用了一些策略来增强CAR-NK细胞的浸润和激活，但并未解决CAR-NK细胞在浸润后缺乏能量供应和代谢抑制等挑战。
由于NK细胞功能状态与IL-2级联反应相关，因此研究团队设计了分泌IL-2Rβγ激动剂新白介素-2/15（Neo-2/15）的CAR-NK细胞，用于抵抗上述限制。从机制上来说，装甲提供了持续和增强的IL-2受体信号传导，促进下游c-Myc和NRF1表达。这两个分子的表达对于维持线粒体适应性和代谢弹性非常重要，增强了CAR-NK细胞的营养竞争力，增强了能量产生，进而带来细胞毒性和持久性的增强。本研究为代谢修饰对过继细胞疗法在实体瘤中的效果提供了大量证据。
内科治疗进展
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Journal of Thoracic Oncology ：广东省人民医院吴一龙教授公布CROWN研究亚洲亚组5年结果 [3]。
ALK重排发生在2~5%的NSCLC患者中，ALK-TKI是目前标准一线治疗。劳拉替尼是一个具有脑渗透活性的三代ALK-TKI，其Ⅲ期CROWN研究迎来了5年亚洲患者数据更新。
相比于克唑替尼9.2个月的中位PFS，劳拉替尼的中位PFS依旧未达到，5年PFS率分别为7%和63%。劳拉替尼和克唑替尼的ORR分别为81%和59%。若存在基线脑转移，则分别为69%和6%。颅内PFS分别为未达到和14.6个月，展现出劳拉替尼优秀的颅内控制。
经过5年随访，劳拉替尼在CROWN亚洲亚组中仍未达到中位PFS，疗效和安全性与总人群一致。本次PFS数据是迄今为止进展期NSCLC患者中最长的，疾病进展或死亡HR达到0.22。
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Journal of Clinical Oncology ：帕博利珠单抗联合多西紫杉醇治疗既往经治的转移性去势抵抗性前列腺癌Ⅲ期KEYNOTE-921研究结果公布 [4]。
第二代雄激素受体抑制剂治疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的标准治疗依然是多西他赛，本研究旨在评估帕博利珠单抗联合多西他赛用于该人群的疗效和安全性。
相比于多西他赛单药，帕博利珠单抗的加入将中位PFS从8.3个月延长至8.6个月，中位OS则从19.0个月延长至19.6个月。生存的改善不尽如人意，还增加了不良反应的风险（3级及以上TRAE的发生率从36.6%提升至43.2%）。因此，研究不支持既往接受过治疗的mCRPC患者改变当前护理标准。
临床前研究进展
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Journal of Hematology & Oncology ：华中科技大学同济医学院附属同济医院吴孔明教授证明抗TGF-β/PD-L1双特异性抗体可与放疗协同作用，增强抗肿瘤免疫力并减轻放疗诱导的肺纤维化 [5]。
尽管免疫检查点抑制剂在肿瘤中取得了广泛应用，显著改善了患者生存数据，但仍有很大一部分患者对治疗无反应。放疗释放肿瘤抗原，具有将非炎性肿瘤转化为“热”肿瘤的潜力，但放疗的免疫刺激作用往往被肿瘤微环境中的免疫抑制通路抵消，如TGF-β通路。为改善放疗与免疫检查点抑制剂的协同作用，研究选择抗TGF-β/PD-L1双特异性抗体YM101，希望在免疫细胞浸润不良的非炎性肿瘤中改善疗效。
在结直肠癌和乳腺癌小鼠模型中，放疗和YM101的组合相比单独放疗、单独YM101、放疗联合αTGF-β或放疗联合αPD-L1都表现出最强的抗肿瘤活性。在肺转移方面，放疗和YM101联合显著减少了肺转移。从机制上来讲，放疗诱导DC成熟、增强了肿瘤细胞和DC细胞PD-L1表达，体现了放疗与YM101的协同作用。此外吗DC的激活改善抗原交叉呈递，有效活化并扩增了肿瘤特异性CD8 +T细胞，增加TNF-α、IFN-γ、穿孔素和颗粒酶B的产生，提高CD8 +T细胞与Tregs的比例。此外，YM101减轻了放疗导致的组织纤维化，逆转CAF活化和胶原蛋白沉积，增强T细胞尤其是CD8 +T细胞浸润和激活，重塑肿瘤微环境。
目前，YM101的人源化版本Y101D正在进行Ⅰ期研究，初步证实了Y101D的安全性。
刊后语
大风泱泱，大潮滂滂；大道如砥，医者无疆。
积跬步以至千里，每一期周刊都是恶性肿瘤学科发展的剪影；积小流以成江海，一年周刊浓缩肿瘤领域各科前沿进展的精华！关注CACA周刊，带你领略恶性肿瘤学科发展的四季花开。
CACA周刊，我们下周不见不散！
编辑 | 李瑞源
排版 | 晓晓
审核 | 李瑞源
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