铁死亡新机制!华中科技大学揭示前列腺癌治疗的“隐藏开关”


【导读】 增强子RNA(eRNA)是由增强子区域转录的非编码RNA亚类,已成为基因表达的关键调控因子;然而,它们在前列腺癌中的功能作用在很大程度上仍未得到探索。
2025年3月14日,华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Enhancer transcription profiling reveals an enhancer RNA-driven ferroptosis and new therapeutic opportunities in prostate cancer”的研究论文。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02170-6
文章揭示了LTFe-LTF轴在前列腺癌中的关键作用,阐明了eRNA通过调节增强子-启动子相互作用和铁死亡来抑制肿瘤进展的机制。研究提出了一种新的治疗策略,即通过联合使用AR抑制剂和铁死亡诱导剂来克服AR靶向治疗的耐药性,为晚期前列腺癌的治疗提供了新的方向。
01
研究背景
染色质分析技术的进步,如染色质转座酶可及性测序(ATAC-seq),极大地推动了人们对染色质可及性的了解,尤其是在临床可用或冷冻组织样本中。科学界利用癌症基因组图谱(TCGA)和其他大规模前列腺癌队列的转录组数据集,对各种癌症进行了全基因组染色质可及性研究,发现了与疾病进展相关的广泛的染色质重塑事件。然而,前列腺肿瘤发生过程中染色质可及性的精确调控机制,尤其是eRNA在调节转录中的作用,在很大程度上仍未得到探索。要了解表观遗传重编程是如何导致前列腺癌恶性化和耐药性的,解决这些问题至关重要。
02
RSL3和恩扎卢胺联合疗法可有效治疗去势抵抗性前列腺癌
与体外研究结果一致,与RSL3或ENZ单药治疗相比,联合疗法显著减少了肿瘤的生长。此外,安全性和耐受性评估显示,该疗法对健康器官没有毒性影响。重要的是,联合疗法对CRPC异种移植物尤其有效,众所周知,这种模型对标准的AR靶向疗法具有抗药性。 使用RSL3和ENZ组合治疗的肿瘤显示出最大的生长抑制作用,这表明这种疗法可以克服晚期前列腺癌的耐药机制。

将RSL3和恩扎卢胺联合使用,可有效治疗去势抵抗性前列腺癌。
03
总结
1. LTFe-LTF轴的关键作用:研究发现,LTFe(一种增强子RNA,eRNA)通过调节增强子-启动子相互作用,激活其靶基因LTF(乳转铁蛋白)的转录,从而促进铁死亡(ferroptosis),抑制前列腺癌的进展。LTF是一种铁结合蛋白,通过增加细胞内铁水平和脂质活性氧(LipROS)来促进铁死亡。
2. AR信号转导的抑制作用:雄激素受体(AR)信号转导负向调节LTFe-LTF轴,破坏增强子-启动子相互作用,抑制LTF的转录活性,从而降低前列腺癌细胞对铁死亡的敏感性。这表明AR信号在前列腺癌中不仅促进肿瘤生长,还通过抑制铁死亡来增强肿瘤细胞的存活。
3. AR抑制剂与铁死亡诱导剂的联合治疗:研究表明,AR抑制剂(如恩杂鲁胺,ENZ)可以通过抑制AR信号,恢复LTFe-LTF轴的功能,增强前列腺癌细胞对铁死亡的敏感性。联合使用AR抑制剂和铁死亡诱导剂(如RSL3)在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)模型中显示出显著的抗肿瘤效果,为克服AR靶向治疗耐药性提供了新的治疗策略。
4. eRNA在前列腺癌中的功能:研究揭示了eRNA 在前列腺癌中的重要作用,特别是LTFe在调节增强子-启动子相互作用和促进铁死亡中的关键功能。这为理解eRNA在肿瘤发生和进展中的作用提供了新的见解。
5. 未来研究方向:尽管研究揭示了LTFe-LTF轴的潜在治疗价值,但仍需进一步研究LTFe是否调节更广泛的转录网络,以及如何开发特异性靶向eRNA的治疗策略。此外,研究还提出需要探索LTFe在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)中的动态表达及其在疾病进展中的作用。

参考资料:
1.Bray, F. et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 74, 229–263 (2024).
2.Litwin, M. S. & Tan, H. J. The diagnosis and treatment of prostate cancer: a review. JAMA 317, 2532–2542 (2017).
链接:http://www.lewenyixue.com/2025/03/18/%E9%93%81%E6%AD%BB%E4%BA%A1%E6%96%B0%E6%9C%BA%E5%88%B6%EF%BC%81%E5%8D%8E%E4%B8%AD%E7%A7%91%E6%8A%80%E5%A4%A7%E5%AD%A6%E6%8F%AD%E7%A4%BA%E5%89%8D%E5%88%97%E8%85%BA%E7%99%8C%E6%B2%BB/



赶快来坐沙发