铁死亡新机制！华中科技大学揭示前列腺癌治疗的“隐藏开关”

研究背景

染色质分析技术的进步，如染色质转座酶可及性测序（ATAC-seq），极大地推动了人们对染色质可及性的了解，尤其是在临床可用或冷冻组织样本中。科学界利用癌症基因组图谱（TCGA）和其他大规模前列腺癌队列的转录组数据集，对各种癌症进行了全基因组染色质可及性研究，发现了与疾病进展相关的广泛的染色质重塑事件。然而，前列腺肿瘤发生过程中染色质可及性的精确调控机制，尤其是eRNA在调节转录中的作用，在很大程度上仍未得到探索。要了解表观遗传重编程是如何导致前列腺癌恶性化和耐药性的，解决这些问题至关重要。

RSL3和恩扎卢胺联合疗法可有效治疗去势抵抗性前列腺癌

与体外研究结果一致，与RSL3或ENZ单药治疗相比，联合疗法显著减少了肿瘤的生长。此外，安全性和耐受性评估显示，该疗法对健康器官没有毒性影响。重要的是，联合疗法对CRPC异种移植物尤其有效，众所周知，这种模型对标准的AR靶向疗法具有抗药性。 使用RSL3和ENZ组合治疗的肿瘤显示出最大的生长抑制作用，这表明这种疗法可以克服晚期前列腺癌的耐药机制。

总结

1. LTFe-LTF轴的关键作用：研究发现，LTFe（一种增强子RNA，eRNA）通过调节增强子-启动子相互作用，激活其靶基因LTF（乳转铁蛋白）的转录，从而促进铁死亡（ferroptosis），抑制前列腺癌的进展。LTF是一种铁结合蛋白，通过增加细胞内铁水平和脂质活性氧（LipROS）来促进铁死亡。

2. AR信号转导的抑制作用：雄激素受体（AR）信号转导负向调节LTFe-LTF轴，破坏增强子-启动子相互作用，抑制LTF的转录活性，从而降低前列腺癌细胞对铁死亡的敏感性。这表明AR信号在前列腺癌中不仅促进肿瘤生长，还通过抑制铁死亡来增强肿瘤细胞的存活。

3. AR抑制剂与铁死亡诱导剂的联合治疗：研究表明，AR抑制剂（如恩杂鲁胺，ENZ）可以通过抑制AR信号，恢复LTFe-LTF轴的功能，增强前列腺癌细胞对铁死亡的敏感性。联合使用AR抑制剂和铁死亡诱导剂（如RSL3）在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）模型中显示出显著的抗肿瘤效果，为克服AR靶向治疗耐药性提供了新的治疗策略。

4. eRNA在前列腺癌中的功能：研究揭示了eRNA 在前列腺癌中的重要作用，特别是LTFe在调节增强子-启动子相互作用和促进铁死亡中的关键功能。这为理解eRNA在肿瘤发生和进展中的作用提供了新的见解。

5. 未来研究方向：尽管研究揭示了LTFe-LTF轴的潜在治疗价值，但仍需进一步研究LTFe是否调节更广泛的转录网络，以及如何开发特异性靶向eRNA的治疗策略。此外，研究还提出需要探索LTFe在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中的动态表达及其在疾病进展中的作用。