诱导铁死亡!上海同济大学:胃癌药物开发的新靶点

【导读】胃癌是消化系统中最常见的恶性肿瘤之一,铁死亡在其发展过程中起着关键作用。
3月11日,上海同济大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文,题为“p53 inhibits OTUD5 transcription to promote GPX4 degradation and induce ferroptosis in gastric cancer”,本研究中,研究人员报告称,OTUD5与GPX4相互作用,去泛素化并稳定 GPX4。OTUD5 的缺失会破坏 GPX4 的稳定性,促进脂质过氧化,并使胃癌细胞对铁死亡更敏感。此外,p53 激活剂 nutlin-3a 抑制 OTUD5 的转录,导致 GPX4 降解以及胃癌细胞铁死亡。在体内,OTUD5 沉默和 nutlin-3a 诱导的 GPX4 降解增强了胃癌细胞对铁死亡的敏感性。随后,在临床胃癌样本中证实了 p53/OTUD5/GPX4 轴的存在。 这些发现共同阐明了一种机制,即 p53 失活会上调 OTUD5 的转录,从而去泛素化并稳定 GPX4,导致铁死亡受到抑制并促进胃癌进展。这一发现突显了靶向OTUD5 以促进 p53失活胃癌细胞铁死亡的潜在治疗价值。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70271
01
研究背景
近来,铁死亡这一新兴概念作为一种潜在的癌症治疗途径引起了关注,铁死亡是一种依赖铁离子的细胞死亡形式。铁死亡主要特征在于其对铁离子的依赖以及脂质过氧化物(LPOs)的生成,这与细胞凋亡、坏死性凋亡和自噬等其他程序性细胞死亡途径不同。由于肿瘤细胞对铁代谢的高度敏感性,铁死亡近年来备受关注。谷胱甘肽过氧化物酶 4(GPX4)是一种硒依赖性蛋白,在哺乳动物中以三种形式存在,其中只有细胞质亚型 cGPX4 与铁死亡和胚胎发育有关。通过消耗谷胱甘肽,细胞质 GPX4 可以减少多不饱和脂质过氧化物的形成,从而保护细胞免受铁死亡。用依拉司汀或 RSL3 抑制 GPX4 会导致广泛的脂质过氧化,从而促进铁死亡。然而,直接靶向 GPX4 的药物治疗会导致显著的药物毒性,阻碍了药物的研发。 因此,靶向GPX4的调控,已成为诱导癌细胞发生铁死亡的一种新策略。
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OTUD5 抑制铁死亡并促进体内肿瘤生长
研究人员利用 CRISPR-Cas9 基因组编辑技术在 AGS 和小鼠前胃癌(MFC)细胞中删除了 OTUD5,发现 OTUD5 的缺失显著抑制了这两种细胞中 GPX4 的表达。研究人员用 nutlin-3a 处理对照组和 OTUD5 基因敲除细胞,观察到 OTUD5 基因敲除与 nutlin-3a 处理相结合,导致 OTUD5 和 GPX4 蛋白水平降低,从而引发癌细胞铁死亡,进而抑制细胞增殖。

OTUD5在体内抑制铁死亡并促进肿瘤生长
接下来,研究人员利用小鼠异种移植模型研究了 OTUD5 对胃肿瘤生长的调控作用。结果表明,OTUD5 基因敲除显著抑制了体内肿瘤的生长。值得注意的是,OTUD5 基因敲除对肿瘤生长的抑制作用与 nutlin-3a 治疗相当,两者联合使用则抑制效果最为显著。同样地,OTUD5 基因敲除和 nutlin-3a 治疗均显著提高了小鼠肿瘤中的脂质过氧化物和活性氧水平。
此外,研究人员检测了收集的不同组别 MFC 肿瘤组织中 OTUD5 和 GPX4 蛋白的水平。结果表明,与对照组相比,nutlin3a 处理组和 OTUD5 基因敲除组中 OTUD5 和 GPX4 的表达水平显著降低。另外,对肿瘤组织进行 Ki67 染色分析显示,OTUD5 基因敲除和 nutlin-3a 处理对肿瘤增殖的抑制作用相似,而联合治疗效果最为显著。 这表明在胃癌中,p53 通过抑制 OTUD5 来影响铁死亡。
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结论
抑制OTUD5具有诱导胃癌铁死亡的潜力,有望成为胃癌药物开发的新靶点。 目前,靶向去泛素化酶(DUB)的特异性抑制剂已成为药物开发中具有前景的治疗药物。OTUD5抑制剂可能抑制GPX4的表达,从而阻止胃癌的发生和进展。
参考资料:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70271
链接:http://www.lewenyixue.com/2025/03/18/%E8%AF%B1%E5%AF%BC%E9%93%81%E6%AD%BB%E4%BA%A1%EF%BC%81%E4%B8%8A%E6%B5%B7%E5%90%8C%E6%B5%8E%E5%A4%A7%E5%AD%A6%EF%BC%9A%E8%83%83%E7%99%8C%E8%8D%AF%E7%89%A9%E5%BC%80%E5%8F%91%E7%9A%84/



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