诱导铁死亡！上海同济大学：胃癌药物开发的新靶点

3月11日，上海同济大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“p53 inhibits OTUD5 transcription to promote GPX4 degradation and induce ferroptosis in gastric cancer”，本研究中，研究人员报告称，OTUD5与GPX4相互作用，去泛素化并稳定 GPX4。OTUD5 的缺失会破坏 GPX4 的稳定性，促进脂质过氧化，并使胃癌细胞对铁死亡更敏感。此外，p53 激活剂 nutlin-3a 抑制 OTUD5 的转录，导致 GPX4 降解以及胃癌细胞铁死亡。在体内，OTUD5 沉默和 nutlin-3a 诱导的 GPX4 降解增强了胃癌细胞对铁死亡的敏感性。随后，在临床胃癌样本中证实了 p53/OTUD5/GPX4 轴的存在。 这些发现共同阐明了一种机制，即 p53 失活会上调 OTUD5 的转录，从而去泛素化并稳定 GPX4，导致铁死亡受到抑制并促进胃癌进展。这一发现突显了靶向OTUD5 以促进 p53失活胃癌细胞铁死亡的潜在治疗价值。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70271

OTUD5在体内抑制铁死亡并促进肿瘤生长

接下来，研究人员利用小鼠异种移植模型研究了 OTUD5 对胃肿瘤生长的调控作用。结果表明，OTUD5 基因敲除显著抑制了体内肿瘤的生长。值得注意的是，OTUD5 基因敲除对肿瘤生长的抑制作用与 nutlin-3a 治疗相当，两者联合使用则抑制效果最为显著。同样地，OTUD5 基因敲除和 nutlin-3a 治疗均显著提高了小鼠肿瘤中的脂质过氧化物和活性氧水平。

此外，研究人员检测了收集的不同组别 MFC 肿瘤组织中 OTUD5 和 GPX4 蛋白的水平。结果表明，与对照组相比，nutlin3a 处理组和 OTUD5 基因敲除组中 OTUD5 和 GPX4 的表达水平显著降低。另外，对肿瘤组织进行 Ki67 染色分析显示，OTUD5 基因敲除和 nutlin-3a 处理对肿瘤增殖的抑制作用相似，而联合治疗效果最为显著。 这表明在胃癌中，p53 通过抑制 OTUD5 来影响铁死亡。

抑制OTUD5具有诱导胃癌铁死亡的潜力，有望成为胃癌药物开发的新靶点。 目前，靶向去泛素化酶（DUB）的特异性抑制剂已成为药物开发中具有前景的治疗药物。OTUD5抑制剂可能抑制GPX4的表达，从而阻止胃癌的发生和进展。