小细胞肺癌 （ SCLC ） 是最具侵袭性的癌症类型之一。三分之二的小细胞肺癌患者在初次诊断时出现远处转移，这些患者的中位生存期仅略高于半年。小细胞肺癌具有高度异质性；这种异质性首先在培养的 人小细胞肺癌 （ hSCLC ） 细胞系中观察到 【1】 ，其中70%以上表现出经典的 神经内分泌 （ NE ） 特征，因此被称为经典亚型，而其余的变异亚型表现出相对较低的NE标志物表达。经典亚型是由高ASCL1表达驱动的 （因此更名为SCLC-A） ，而变异亚型则由高NEUROD1表达驱动 （重命名为SCLC-N） ，两者都被广泛定义为NE亚型，与进一步确定为SCLC-P和SCLC-Y9的两种非NE亚型形成对比。
无论分子亚型如何，hSCLC都表现出肿瘤抑制基因TP53和RB1的失活突变。基于此开发了几种SCLC的基因工程小鼠模型 （GEMM） ：PR （ Trp53 -/- 和 RB1 -/- ） 、PRP130 （ Trp53 -/- 、 RB1 -/- 和 Rbl2 -/- ） 和PRPTEN （ Trp53 -/- 、 Rb1 -/- 和 Pten -/- ） 模型代表了经典的SCLC；PRM模型 （ Trp53 -/- 、 Rb1 -/- 和 Myc T58A ） 代表变异型SCLC。对这些GEMM和GEMM衍生细胞系的研究表明，NE （主要对应于SCLC-A亚型） 和非NE （相当于SCLC-Y亚型） 亚群都可能来自同一肿瘤，甚至同一克隆 【2】 。这些研究首次提供了小细胞肺癌中功能性肿瘤内异质性 （ITH） 的实验证据。NE细胞是主要的转移细胞类型，而非NE细胞则被认为具有支持作用：与非NE细胞共培养或来自非NE细胞的条件培养基能促进NE细胞增殖、侵袭和转移。非NE细胞分泌的FGF2已被证明可以介导协同作用，但其他机制尚不清楚。在hSCLC中，单细胞RNA测序表明ITH增加与较差的预后和治疗抵抗之间存在关联；然而，缺乏对人体样本中功能性ITH的实验验证。
小细胞肺癌的主要起源细胞被认为是罕见的肺神经内分泌细胞 （PNEC） ，它们聚集形成 神经内分泌体 （ NEB ） 。有趣的是，PNEC具有电活性 【3】 ，而少数的hSCLC细胞同样具有兴奋性。是否SCLC的异质性同样体现在电生理特性上，目前尚未探究。值得注意的是，神经元特征被认为是SCLC转移潜力的基础：肝转移与SCLC中神经元转录程序的诱导有关；轴突样突起已被证明可以促进小细胞肺癌的侵袭和转移。然而，电活性是否直接影响肿瘤进展，尚不清楚。
近日，弗朗西斯·克里克研究所的 Leanne Li 团队在 Nature 杂志上发表文章 Intrinsic electrical activity drives small-cell lung cancer progression ，发现NE细胞具有电活性，而非NE细胞没有，且NE细胞的电活性直接促进SCLC的恶性。这伴随着ATP需求增加来维持这种电活动，导致NE细胞对氧化磷酸化的异常依赖。这一发现与文献中报道的大多数癌症细胞的特性形成了对比，这些细胞是不可兴奋的，严重依赖有氧糖酵解。非NE细胞代谢支持NE细胞，这一过程类似于星形胶质细胞-神经元代谢产物穿梭。在SCLC进展过程中，神经支配发生了剧烈变化，这与SCLC细胞中肿瘤内异质性增加和神经元特征升高相吻合，表明在癌症细胞固有电活性的驱动下，诱导了肿瘤自主恶性循环，这赋予了长期的肿瘤发生能力和转移潜力。
研究人员首先在GEMM以及患者来源异种移植物模型中分离出NE和非NE细胞，转录组分析显示NE细胞富含突触信号的转录组特征，而非NE细胞则富含细胞外基质特征。电生理检测显示NE细胞与神经元相似，是可兴奋的，能够释放动作电位，而非NE细胞不能。在神经元中，膜去极化导致钙内流，在NE细胞中也观察到钙内流的现象，且在小鼠原位小细胞肺癌肿瘤中同样观察到钙波的传播。钙波传播不是突触依赖性的，而是某种扩散因子导致的。进一步研究发现乙酰胆碱 （ACh） 是引发NE细胞电活动的扩散因子，且小细胞肺癌细胞能够合成并分泌Ach。ACh是胆碱能副交感自主神经元的主要神经递质，其轴突包括肺迷走神经并支配神经内分泌体 （NEBs） 。而令人惊讶的是，肿瘤诱导后，NEB或早期小细胞肺癌病变的整体神经支配及其分泌ACh、胆碱能轴突的比例显著增加。神经轴突不仅在肿瘤周围被检测到，而且紧紧地编织在病变的核心，且观察到典型的末梢结构，这可能指向神经末梢的突触形成。而在晚期小细胞肺癌中，胆碱能神经轴突的内部和百分比都降低了，与此同时，癌症细胞高度表达泛神经元标记物β3-微管蛋白。即在SCLC进展过程中，神经支配发生了剧烈变化。
静息状态的神经元中，维持膜电位需要消耗大量的ATP，管家活动对ATP的消耗仅占25%。当神经元激活动作电位时，对ATP的需求会进一步增加，从而消散需要随后恢复的离子梯度。研究发现对ATP的高需求导致NE细胞对氧化磷酸化的异常依赖。这一发现与文献中报道的大多数癌症细胞的特性形成了对比，这些癌症细胞是不可兴奋的，严重依赖有氧糖酵解。NE细胞的葡萄糖摄取率明显低于非NE细胞，这就提示NE细胞利用其他代谢物生产ATP，研究发现非NE细胞通过代谢穿梭的方式支持NE细胞。
尽管具有相同的驱动突变，但与NE细胞相比，非NE细胞即使在免疫功能低下的动物中也无法建立肝转移，那么是否电活动能力与转移潜力具有关联？使用TTX来抑制动作电位放电，NE细胞的存活没有改变，但显著降低其长期致瘤的潜力。在其他具有兴奋性的肿瘤细胞系中，TTX显著降低长期致瘤潜能，而非兴奋性细胞不受TTX的影响。而TTX的短暂处理会促进NE细胞的在体内的肿瘤进展，这可能是去除TTX会导致反弹多动和神经元放电频率增加，将平均神经元活动维持在相对稳定的长期水平。 使用化学遗传方法实现在体内持续抑制NE细胞的电活性，改变NE细胞的代谢活动，显著抑制肺转移，并延长小鼠的生存。
总的来说，这项研究 揭示了电活动直接激活小细胞肺癌神经内分泌（NE）细胞的长期致瘤潜力和转移能力。 虽然胆碱能神经支配可能在肿瘤起始阶段发挥重要作用，但随着小细胞肺癌的进展，NE细胞变得更加神经元化，非NE细胞代谢支持NE细胞促进其电活动，这有利于自分泌信号的自我传播循环和侵袭性的增加。
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08575-7
制版人：十一
1. Gazdar, A. F., Carney, D. N., Nau, M. M. & Minna, J. D. Characterization of variant subclasses of cell lines derived from small cell lung cancer having distinctive biochemical, morphological, and growth properties. Cancer Res. 45, 2924–2930 (1985).
2. Calbo, J. et al. A functional role for tumor cell heterogeneity in a mouse model of small cell lung cancer. Cancer Cell 19, 244–256 (2011).
3. Seeholzer, L. F. & Julius, D. Neuroendocrine cells initiate protective upper airway reflexes. Science 384, 295–301 (2024).
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