宿主对抗GD2 mAb（单克隆抗体）的免疫反应可能会导致抗药抗体产生，加速抗体清除并影响治疗效果。尽管去除鼠源抗原表位可以降低这一风险，但即使是嵌合抗体仍可能引发免疫反应。为减少敏化风险，MSK的研究者开发了Naxitamab（原称人源化3F8，Hu3F8），一种IgG1亚型人源化mAb。临床前研究表明，Naxitamab相较于其他抗GD2 mAb具有更高的GD2亲和力(高10倍)、更强的白细胞介导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）及降低但仍然有效的补体依赖性细胞毒性（CDC）。增强的ADCC与更好的治疗反应相关，而较低的CDC可能减少由补体激活引起的疼痛毒性。鉴于体外研究显示抗GD2 mAb与ADCC存在剂量-反应关系，高剂量应用可能增强抗肿瘤效果，且Dimutuximab（ch14.18）的临床研究亦表明较高血清水平与更好的治疗反应相关，因此MSK的专家们认为，高剂量的Naxitamab在神经母细胞瘤的治疗中具有可行性。
在I/II期研究中，包括一项关键国际试验（NCT03363373），Naxitamab联合GM-CSF在难治性高危神经母细胞瘤（HR-NB）骨及骨髓病变中表现出安全性和疗效，并因此获得FDA快速通道审批。这些积极结果促使研究者进一步开展II期临床试验，以评估该免疫疗法在HR-NB 首次次完全缓解患者中的应用价值。
近日，纪念斯隆凯特琳癌症中心的 B. H. Kushner，S. Modak，N.-K. V. Cheung 等在 Clinical Cancer Research 上发表了题为 A phase II trial of Naxitamab plus stepped-up dosing of GM-CSF for patients with high-risk neuroblastoma in first complete remission 的文章， 我们一起来了解下。
https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-24-3427
缩写：
mAb：monoclonal antibodies，单克隆抗体
HR-NB：high-risk neuroblastoma, 高危神经母细胞瘤
GM-CSF：Granulocytemacrophage colony-stimulating factor, 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子
CR：complete remission, 完全缓解
CNS：central nervous system, 中枢神经系统
BM：bone marrow, 骨髓
ADCC：antibody-dependent cellular cytotoxicity, 抗体依赖性细胞毒作用
CDC：complement-dependent cytotoxicity, 补体依赖性细胞毒作用
HAHA：human anti-human antibody, 人抗人抗体
入组标准包括MYCN扩增的2/3/4/4S期（任何年龄）或年龄大于18个月的MYCN非扩增的4期疾病，并且主要器官功能障碍等级<3（根据不良事件通用术语标准4.0版）。完全缓解（CR）由国际神经母细胞瘤反应标准（INRC）定义， 但未包含微小残留病灶（MRD） 。原发肿瘤（包括3期患者）必须在入组前切除。原发部位的放疗可以在入组前或入组后进行。
在2017年2月15日至2020年7月15日期间，共59名患者入组，年龄范围为5.5个月至17.8岁（中位数3.5岁），诊断为Ⅲ/Ⅳ期神经母细胞瘤（NB）后4个月至3.8年（中位数7个月）。其中，53例为Ⅳ期，6例为Ⅲ期。30名患者（51%）中检测到MYCN扩增。所有患者均接受过高危NB诱导化疗，其中18例（31%）曾接受抗GD2单抗治疗（8例联合伊立替康-替莫唑胺方案）；13例（22%）接受过二线治疗；11例（19%）接受了大剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT）；3例（5%）接受了¹³¹I-MIBG治疗。此外，4例患者因毒性反应而中止了另一种抗GD2单抗（dimutuximab）治疗，13例（22%）在诱导治疗后仍为原发难治性疾病（即未能达到完全缓解），但经二线化疗和/或抗GD2单抗治疗后达到首次CR。
每个免疫治疗周期包括：1）在-4至0天（周三至周日）皮下注射GM-CSF 250 µg/m2/天的初始剂量，然后在+1至+5天（周一至周五）增加到500 µg/m2/天；2）在+1、+3和+5天（周一、周三、周五，即每周期3次）静脉注射naxitamab，每次30-90分钟。Naxitamab剂量为3 mg/kg/次（9 mg/kg/周期，即约270 mg/m2/周期），并在GM-CSF后约1小时开始。如果绝对中性粒细胞计数>20,000/µl，则暂停GM-CSF。预处理包括阿片类药物和抗组胺药。
患者最多可接受5个周期。从周期结束到下一个周期开始的间隔为2至4周，直到第4个周期，然后为6至8周，直到第5个周期。这种灵活性是为了适应社会原因和床位可用性。每周期后检查人抗人抗体（HAHA），如果HAHA阳性，则延迟naxitamab+GM-CSF，直到HAHA转为阴性。如在使用鼠源3F8的前身研究（MSK方案Clinicaltrials.gov NCT02100930）中，允许HAHA阳性患者接受低剂量维持方案，如伊立替康-替莫唑胺或利妥昔单抗（Rituximab）±环磷酰胺免疫治疗以抑制HAHA。当HAHA转为阴性时，可以恢复naxitamab+GM-CSF。
异维甲酸（Isotretinoin）160 mg/m²/天，口服14天/疗程，在第2周期后开始，免疫治疗间歇期服用，最多持续6个疗程。
共59名患者接受了naxitamab+GM-CSF治疗，总计244个周期。其中：40例完成5个周期，4例完成4个周期，2例完成3个周期，9例完成2个周期，4例完成1个周期。未完成5个周期的主要原因包括早期疾病进展（PD，n=4，均为中枢神经系统受限）和HAHA阳性（n=6）。在8个治疗周期中，由于病毒感染（n=2）、社交因素（n=2）、肝酶升高（n=1）、结肠炎（n=1）、高血压（n=1）或无反应性（n=1），患者未能完成既定的3次naxitamab输注。
10/59例（17%）患者出现HAHA阳性，发生在第1周期（n=6）、第2周期（n=2）、第3周期（n=1）或第4周期（n=1）。其中4例曾接受dimutuximab治疗，HAHA出现较早（3例在1个周期后，1例在2个周期后）。3例HAHA阳性患者在研究期间出现疾病进展（PD）。5例因HAHA阳性导致naxitamab+GM-CSF延迟的患者，接受了维持和/或抗HAHA治疗，包括：利妥昔单抗+环磷酰胺+伊立替康-替莫唑胺（n=2），dimutuximab+GM-CSF（n=2），利妥昔单抗+环磷酰胺（n=1）。
异维甲酸（Isotretinoin）治疗情况：24例患者完成6个疗程。14例因PD、不耐受或小肠梗阻，仅完成1-5个疗程。21例未在研究期间服用，其中20例因既往已服用/出现严重毒性，1例因第2周期后出现结肠炎，为避免并发症而停用。
入组后，39名患者接受了原发部位的巩固放疗，其中36名在第一个周期后，3名在第二个或第三个周期后。其他20名患者在入组前接受了放疗。
试验结束后，50名患者接受了额外的抗NB治疗，包括二价疫苗（n=44）、二氟甲基鸟氨酸（DFMO）（n=4）或疫苗+葡聚糖后接DFMO（n=2）。这些治疗在最后一次naxitamab给药后1至4个月（中位数2个月）开始。9名患者未接受额外治疗，原因包括研究期间PD（n=7）或社会问题（n=2）。
图1. 59例患者整体队列的无事件生存率（EFS）和总生存率（OS）
共发生3例晚期事件：2例复发，分别发生于36.5个月和51.0个月；1例继发恶性肿瘤（骨肉瘤），发生于51.0个月。
入组后36个月，EFS为73%（95%置信区间：61%-84%），OS为93%（95%置信区间：86%-100%）（图1）。
共有19起事件：（1）18起复发，时间为2.3至51.0个月（中位数10.2个月，仅2起超过24个月），其中8名患者因PD在入组后1.4至4.7年（中位数3.2年）死亡；（2）1名患者在入组后51.0个月发生继发性骨肉瘤。
6起复发仅限于CNS。4起较早，时间为1.5至3.5个月（1起在第二个周期后，3起在第四个周期后），2起较晚，时间为22和36.5个月；3/6名患者在复发后1.3+、4.1+和4.8+年仍存活。挽救治疗各不相同，但在所有患者中包括复发部位切除、颅脊髓照射和伊立替康-替莫唑胺。4名患者接受了omburtamab的鞘内放射免疫治疗。
其他局部复发包括4名患者在4.6至20.0个月时在单个骨部位复发，4名患者在6.0至15.0个月时在软组织复发；其中5名患者在复发后2.1+至4.4+年（中位数3.5+年）达到第二次完全缓解。另外4名患者在9.5至51.0个月时在骨骼/骨髓复发；1名患者在复发后4.0+年仍存活，1名患者在非常晚期的复发（51.0个月）后最近才开始挽救治疗。
18起复发中有4起发生在仅接受2个周期naxitamab+GM-CSF的患者中，原因是HAHA阳性或之前接受过3、5和15个周期的dimutuximab+化疗。3起复发发生在5名因HAHA阳性接受维持治疗的患者中。
入组时（pre-MRD） 57/59例患者有BM样本可供检测，第2周期免疫治疗后及异维A酸开始前（post-MRD）58/59例患者有BM样本可供检测。
pre-MRD 阳性显著关联较差的EFS（p<0.001）：
4例pre-MRD(+)患者中，3例在post-MRD检测时转为阴性，但最终均复发。
仅有3例患者在post-MRD时仍为阳性，其中2例pre-MRD时为阴性，所有post-MRD(+)患者均复发。
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诊断至Naxitamab治疗的时间越长，EFS越差（p=0.04）。
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MYCN扩增的III期患者在24个月时的EFS趋势优于IV期（100% vs. 69%，p=0.09）。
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不影响EFS的因素：既往原发耐药、接受2线治疗史、既往接受抗GD2单抗治疗、既往接受ASCT。
OS未进行预后分析，因事件（死亡）过少（仅8例）。
免疫治疗的急性副作用是可控制的，允许门诊治疗。naxitamab或GM-CSF的每日剂量从未减少。常见的相关毒性包括1-2级疼痛、荨麻疹、咳嗽、发热和高血压或低血压，如预期。在之前接受过dimutuximab治疗的患者中未发现异常毒性。3名患者出现短暂性1-2级Adie瞳孔（瞳孔散大、畏光、调节异常）。主要器官的毒性仅限于短暂性2-3级肝毒性（12个周期，10名患者）和短暂性神经源性膀胱（1名患者）。未发生毛细血管渗漏综合征。GM-CSF耐受性良好，无任何不良反应。4个周期因可能与方案治疗相关的毒性而中断，包括肝毒性、结肠炎、高血压和无反应。
HR-NB患者首次CR期接受naxitamab+GM-CSF治疗的36个月EFS为73%，OS为93%，结果令人鼓舞。由于大多数患者还接受了异维A酸（isotretinoin）、疫苗和/或DFMO，因此疗效不能完全归因于naxitamab+GM-CSF。与Mora等人报道的HR-NB患者相比（36个月EFS/OS: 58%/80%），本研究EFS/OS略有提高，可能与后续治疗有关。与其他抗GD2单抗治疗相比，naxitamab+GM-CSF的生存率相当或更优，且治疗方案具有门诊3天/周期的给药优势。
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在COG ANBL0032试验中，自体干细胞移植（ASCT）后接受dimutuximab联合GM-CSF和IL-2治疗的患者，其初始队列自免疫治疗起2年无事件生存率（EFS）和总生存率（OS）分别为66%和86%，而在后续队列中分别为69%和84%。 （注："初始队列"指的是试验开始时最早的一组患者，而"后续队列"通常是指在试验中期或后期加入的患者组。这两组患者在时间点、接受治疗的顺序或特定条件上可能有所不同，导致其结果可能具有变异，因此需要单独分析以评估不同阶段治疗的效果。）
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在SIOPEN ENSG 5试验中（未包含GM-CSF），接受dimutuximab beta±IL-2治疗的ASCT患者，从单抗（mAb）治疗开始计算，3年EFS和OS分别为60%和70%。
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在COG ANBL0532试验中，自体干细胞移植后接受dimutuximab联合GM-CSF和IL-2治疗的患者，根据是否接受串联（tandem）或单次ASCT，其从免疫治疗开始计算的3年EFS/OS分别为73%/84%和55%/74%。
仅诊断至naxitamab治疗时间较长与EFS较差相关（p=0.04），可能反映部分患者需要更长时间才能达到首次CR，提示不良预后。其他因素（原发耐药、二线治疗史、抗-GD2单抗免疫治疗史、ASCT）未显著影响EFS，可能受限于样本量较小。 骨髓MRD阳性显著关联疾病进展（PD） ，即使部分患者在2个周期后转阴，但最终仍复发。
HAHA阳性率为17%，与Dimutuximab的HACA率11%和20%以及Dimutuximab beta的19%和22%相近。这些抗药物抗体的预后意义仍不确定。（HACA 是“Human Anti-Chimeric Antibodies”的缩写，即人体针对嵌合抗体产生的抗体。）
18例复发中，14例为局灶性复发，5/8例非CNS局灶复发者已实现再次CR，表明局灶性复发仍有较高治愈可能。6例CNS复发（全部为孤立复发），可能归因于血脑屏障阻挡抗体进入中枢神经系统。MYCN扩增比例较高（51% vs. 26%）可能解释本研究CNS复发率高于Mora等人的研究。
CNS复发救治策略：全脑脊髓照射、鞘内放射性单抗（4例接受）及鞘内化疗均有潜力。
本研究的局限性包括患者群体的异质性、广泛的既往治疗和异维甲酸的可变使用。患者数量少和事后生物统计学分析是评估预后因素的重要缺点。50/59名患者接受试验后疫苗和/或DFMO治疗，无法确定naxitamab+GM-CSF对EFS和OS的关键问题的影响。CNS复发率高，需要努力预防这一可能归因于抗体缺乏CNS渗透的毁灭性事件。Naxitamab+GM-CSF耐受性良好，包括在门诊环境中，这支持考虑将这种免疫治疗作为帮助巩固HR-NB患者首次完全缓解的选择。
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排版 | Sheila 校对 | uu
Purpose:Naxitamab is a humanized form of the murine anti-GD2 monoclonal antibody (mAb) 3F8. In an international trial, naxitamab+GM-CSF was effective against chemo-resistant high-risk neuroblastoma (HR-NB), leading to approval by the Food and Drug Administration. We now report results with patients in 1st complete remission (CR).
Patients and methods:The primary objective of this phase II protocol 16-1643 (Clinicaltrials.gov NCT03033303 ) was to assess event-free survival (EFS) of HR-NB patients in 1st CR treated with naxitamab+GM-CSF plus isotretinoin. HR-NB was defined as MYCN-amplified disease (any age) or metastatic disease at age >18 months. Cycles of immunotherapy were administered monthly up to 5 cycles and comprised: 1) subcutaneously-administered priming doses of GM-CSF 250µg/m2/day on days -4-to-0 (Wednesday-Sunday), followed by a step-up to 500µg/m2/day on days +1-to-+5 (Monday-Friday), and 2) naxitamab infused intravenously (30-90") on days +1, +3, and +5 (Monday-Wednesday-Friday, i.e., 3 doses/cycle). Naxitamab was 3mg/kg/infusion (9mg/kg/cycle, i.e., ~270mg/m2/cycle). Isotretinoin 160mg/m2/day started post-cycle 2, x14 days/course, x6 courses.
Results:Fifty-nine HR-NB patients (53 stage 4, 6 stage 3) were enrolled 2/2017-7/2020. At 36 months, EFS/OS were 73%/93%, but 50/59 patients received post-protocol treatment (vaccine and/or DFMO). 6/18 relapses were isolated in the central nervous system (CNS). Longer time from diagnosis to enrollment was a significantly adverse prognostic factor (p=0.04). 21/59 patients took no isotretinoin. Treatment was tolerable allowing outpatient administration.
Conclusions:Naxitamab+GM-CSF is a good option to consolidate 1st CR of HR-NB patients, including those who did not undergo ASCT. Efforts to prevent CNS relapse are warranted.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-24-3427
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