模拟禁食饮食在抗癌方面竟也有奇效！如何通过肠道菌群重塑抗肿瘤免疫？

尽管手术、化疗、放疗和免疫治疗等手段层出不穷，为何CRC  患者的5年生存率仍难以突破瓶颈？饮食干预，尤其是模拟禁食饮食（FMD），能否成为突破现有治疗瓶颈的“奇兵”，为CRC患者带来新的转机？

01▼饮食干预与肿瘤免疫：FMD如何重塑肠道菌群与抗肿瘤免疫

在结直肠癌（CRC）治疗中，尽管手术切除、化疗、放疗及免疫治疗等多种手段均已广泛应用，但其预后仍不理想，5年生存率难以显著提高。这一现状主要受限于肿瘤的异质性、耐药性以及免疫微环境的复杂性。在临床实践中，CRC患者常因肿瘤复发、转移以及对现有治疗方案的耐受性不佳而面临治疗困境。此外，免疫治疗作为近年来的新兴策略，虽然在部分患者中取得了显著疗效，但响应率有限，且存在免疫相关不良反应。

近年来，饮食干预作为一种潜在的辅助治疗手段，逐渐受到关注。特别是模拟禁食饮食（FMD），因其在代谢重编程、延缓衰老及增强抗肿瘤免疫方面的潜在益处而备受瞩目。然而，我们仍不明确FMD在CRC治疗中的具体机制，尤其是其如何通过调节肠道菌群影响肿瘤免疫微环境。现有研究虽已证实FMD在多种癌症模型中具有抗肿瘤效应，但其在CRC中的作用机制尚未充分阐明。

2025年1月，Gut杂志发表了一篇题为“Fasting-mimicking diet-enriched Bifidobacterium pseudolongum suppresses colorectal cancer by inducing memory CD8+ T cells”的研究，聚焦于FMD通过调节肠道菌群及代谢物对CRC抗肿瘤免疫的影响，揭示了假长双歧杆菌  （Bifidobacterium pseudolongum）及其代谢产物L-精氨酸  在增强抗肿瘤免疫中的关键作用为通过饮食干预调节肠道菌群以增强免疫治疗效果提供了新的思路。

02 ▼FMD与肠道菌群：如何设计实验以探索其抗肿瘤机制？

本研究是一项多中心、多方法的实验研究，旨在探索模拟禁食饮食（FMD）通过肠道菌群调节抗肿瘤免疫的具体机制。研究纳入了106例CRC患者，并通过动物模型和临床试验进行验证。在动物实验中，研究者构建了MC38诱导的原位CRC小鼠模型，并分为对照组和FMD干预组。通过粪便宏基因组测序  、单细胞RNA测序、多色流式细胞术和代谢组学分析等方法，研究者系统评估了FMD对肠道菌群、免疫细胞亚群和代谢物的影响。

主要评价指标包括肿瘤重量和体积的变化、肠道菌群多样性及组成的变化、CD8+ T细胞亚群的变化以及相关代谢物的水平。次要评价指标包括小鼠体重变化、免疫细胞功能标志物的表达等。

03 ▼FMD与假长双歧杆菌：如何通过L-精氨酸激活CD8+ T细胞记忆？

FMD重塑肠道菌群，假长双歧杆菌成为关键抗肿瘤菌种 粪便宏基因组测序发现，FMD处理的小鼠肠道菌群发生了显著变化，其中假长双歧杆菌的丰度显著增加。FMD处理的小鼠中，假长双歧杆菌的相对丰度较对照组增加了约3倍（P＜0.05，图1），表明FMD能够显著富集这一菌种。

注：(A) FMD模型的时间线示意图；(B) MC38诱导的原位CRC小鼠的肿瘤重量和大小；(C) 粪便样本16S rRNA测序的工作流程示意图；(D) 不同处理组原位CRC模型小鼠粪便样本中顶级门和纲的平均相对丰度；(E) 16S rRNA测序的α多样性分析；(F) 基于Bray-Curtis相似性矩阵的OTU水平组成分析的非度量多维尺度（NMDS）。

图1 FMD的抗肿瘤效应依赖于肠道菌群

为了验证肠道菌群在FMD抗肿瘤效应中的作用，作者进一步利用抗生素处理的小鼠模型，发现抗生素处理后，FMD的抗肿瘤效应显著减弱，而通过补充假长双歧杆菌可以恢复FMD的抗肿瘤能力（图3）。作者指出，肠道菌群的变化可能是FMD发挥抗肿瘤效应的重要中介，而假长双歧杆菌的富集可能是这一过程的核心环节。

 注：(G) 实验设计的时间线示意图；(H) MC38诱导的原位CRC模型小鼠在自由进食（对照组）和FMD处理下，有或无广谱抗生素（ABX）的结肠肿瘤代表性图像；(I) MC38诱导的原位CRC模型小鼠的肿瘤重量和大小。

图2 抗生素处理对FMD的抗肿瘤效应的影响

假长双歧杆菌通过L-精氨酸激活CD8+ TRM细胞 L-精氨酸是一种重要的氨基酸代谢物，能够通过CD8+ T细胞上的SLC7A1受体发挥作用。代谢组学分析发现，FMD处理的小鼠中CD8+ TRM细胞的比例较对照组增加了约2倍，与假长双歧杆菌的丰度呈正相关（R=0.7971，P=0.0058）。且这些细胞高表达效应分子如IFN-γ和CD107a，同时低表达免疫耐受分子如PD-1和Lag3。进一步的单细胞RNA测序和流式细胞术分析也同样显示，FMD处理的小鼠肿瘤组织中CD8+ TRM细胞的比例显著增加，且这些细胞表现出更强的效应功能（图3）。

 注：(A) scRNA-seq工作流程示意图；(B) 每个CD8+ T细胞簇的标记基因小提琴图；(C) 通过FMD/对照组的对数变化识别差异亚群；(D) 不同TRM细胞亚型中上调的GO分析；(E) 不同TRM细胞亚型中下调的GO分析；(F) 不同CD8+ T细胞亚群的细胞状态转换轨迹；(G) 无菌小鼠实验中每组的代表性流式细胞术图。

图3 FMD依赖假长双歧杆菌增加CRC中的CD8+ TRM细胞

FMD联合免疫治疗：假长双歧杆菌的临床应用潜力 通过动物模型评估了FMD与免疫检查点抑制剂（如抗CTLA-4抗体）的联合治疗效果,结果显示，FMD联合抗CTLA-4治疗显著抑制了肿瘤生长。与单独使用抗CTLA-4治疗相比，肿瘤重量减少了约40%（P＜0.05），肿瘤体积减少了约30%（P＜0.01）。此外，这种联合治疗效果在抗生素处理的小鼠中减弱，表明其依赖于肠道菌群的存在。

进一步的研究发现，假长双歧杆菌的补充能够恢复FMD联合免疫治疗的抗肿瘤效应，且在假长双歧杆菌富集的小鼠中，CD8+ TRM细胞的比例和功能显著增强。这表明，假长双歧杆菌不仅能够增强FMD的抗肿瘤效应，还可能作为免疫治疗的协同因子，提升免疫检查点抑制剂的疗效。

临床样本分析：假长双歧杆菌与CD8+ TRM细胞的预后价值 在临床样本分析中，作者发现接受FMD干预的CRC患者中，假长双歧杆菌的丰度和CD8+ TRM细胞的浸润水平显著增加，且与更好的预后相关。具体数据显示，高假长双歧杆菌丰度患者的中位生存期比低丰度患者延长了约18个月（P=0.011），而高CD8+ TRM细胞浸润患者的中位生存期延长了约24个月（P=0.002）。此外，假长双歧杆菌的丰度与CD8+ TRM细胞的浸润水平呈正相关（R=0.6179，P＜0.0001），表明两者之间存在协同作用。

04▼ 总结

本文通过系统的研究设计和多维度的实验验证，揭示了模拟禁食饮食（FMD）通过肠道菌群调节抗肿瘤免疫的具体机制。研究发现，FMD能够显著增加假长双歧杆菌的丰度，进而通过其代谢产物L-精氨酸激活CD8+ T细胞记忆表型，从而抑制结直肠癌的进展。这一发现不仅为FMD在肿瘤治疗中的应用提供了新的理论依据，还为开发基于肠道菌群的新型抗肿瘤治疗策略提供了重要的参考。研究系统性地解析了FMD与肠道菌群之间的相互作用，并揭示了其在抗肿瘤免疫中的潜在机制。未来的研究可以进一步探索FMD与其他免疫治疗手段的联合应用，为结直肠癌患者带来更多的治疗选择。