胰腺导管腺癌神经重塑机制及治疗新策略

胰腺癌作为一种高度侵袭性的癌症，其治疗难度大、预后差，长期以来被认为是“癌中之王”。胰腺导管腺癌 (Pancreatic Ductal Adenocarcinoma， PDAC)作为消化系统恶性程度最高的肿瘤类型，5年生存率不足12%。其治疗困境不仅源于晚期诊断率(>80%)，更与独特的肿瘤微环境(TME)特性相关。近年研究发现，PDAC微环境中存在显著神经浸润现象，肿瘤相关神经纤维密度(Intratumoral Neural Density, IND)与不良预后呈正相关(HR=2.34, 95%CI 1.78-3.08)。神经元通过分泌神经营养因子(如NGF、BDNF)及免疫调控分子(如CGRP、SP)，形成神经-肿瘤-免疫三方交互网络，促进肿瘤增殖、转移及免疫逃逸。然而，PDAC特异性神经重塑的分子机制及其临床干预策略仍需深入探究。

最近，一篇发表在《自然》杂志上的研究揭示了PDAC与神经元之间的复杂互动机制，表明PDAC的侵袭性生长与神经微环境重塑密切相关。肿瘤细胞通过调控周围神经元表型转化，构建促肿瘤生长的神经-肿瘤交互网络。

胰腺癌的肿瘤微环境 (Tumor MicroEnvironment， TME)是一个复杂的生态系统，主要由肿瘤细胞、免疫细胞、肿瘤相关成纤维细胞 (Cancer-Associated Fibroblasts，CA Fs)、基质及其他细胞成分构成。胰腺癌微环境的致密性及丰富的胶原纤维，使得有效的治疗药物难以渗透，从而抑制了免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。

PDAC是一种高度神经化的肿瘤，能够与神经元密切互动。研究表明，PDAC不仅能够劫持神经元，利用神经信号促进自身生长和转移，还能够主动“改造”神经元，增强神经元与肿瘤微环境的交互。这种改造包括通过生长因子促进癌细胞增殖，同时抑制CD8+细胞毒性T细胞的功能，从而增强免疫逃逸，为癌细胞创造有利的生长环境。

PDAC的生长与神经纤维密切相关，但想要具体地研究这些神经元，却面临着不少难题。首当其冲的就是，这些神经元纤维深植瘤内，但神经胞体却位于脊髓，距离胰腺有相当的距离，传统的分析方法很难直接找到这些神经元进行单独分析。

为了深入研究PDAC与神经元的关系，研究者采用了一种新的追踪技术——Trace-n-seq。该技术通过向PDAC内部注射荧光染料，使染料被神经纤维吸收并逆行回到神经元胞体，从而标记神经元本体，便于后续的测序分析。通过对5000多个细胞的转录组学分析，研究者发现PDAC相关神经元发生了显著的转录组重编程，特别是以神经丝蛋白NEFM为特征的感觉神经元比例显著增加。这些神经元的轴突增生，增强了癌细胞、肿瘤相关成纤维细胞(CAF)和免疫细胞之间的交互，形成了有利于肿瘤生长的微环境。

研究发现，即使在肿瘤切除后，这种有利于肿瘤生长的微环境仍然存在。通过使用去神经化学药剂6OHDA，研究者发现可以显著减缓肿瘤的生长速度，甚至在肿瘤已经生长一段时间后再给予6OHDA也同样有效。去神经治疗后，CAF表现出促炎因子表达的增加和免疫细胞的活化，说明免疫微环境由“冷”转“热”，这为PDAC的免疫治疗提供了新的可能性。

研究还探讨了经典化疗药物白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)在PDAC中的作用。紫杉醇本身会影响感觉神经，这也是其周围神经病变不良反应的来源。实验结果显示，白蛋白结合型紫杉醇能够有效降低瘤内神经密度，不仅能够抑制肿瘤细胞的生长，还能通过破坏肿瘤内的神经元浸润发挥抗肿瘤作用。当结合6OHDA使用可以进一步切断PDAC的神经连接，能够产生协同抑制胰腺癌生长的效果，这为去神经治疗、化疗和免疫治疗的结合提供了新的治疗思路。研究者已经计划开展这一策略在PDAC辅助治疗中的临床试验。

图2 nab-paclitaxel通过去神经化抑制肿瘤生长

总之，这项研究不仅揭示了PDAC与神经元之间的复杂互动机制，还提出了将去神经治疗、化疗和免疫治疗相结合的新策略，为PDAC的治疗提供了新的希望。未来，随着临床试验的开展，这一策略有望为PDAC患者带来更好的治疗效果。

[1]Thiel V, Renders S, Panten J, Dross N, Bauer K, Azorin D, Henriques V, Vogel V, Klein C, Leppä AM, Barriuso Ortega I, Schwickert J, Ourailidis I, Mochayedi J, Mallm JP, Müller-Tidow C, Monyer H, Neoptolemos J, Hackert T, Stegle O, Odom DT, Offringa R, Stenzinger A, Winkler F, Sprick M, Trumpp A. Characterization of single neurons reprogrammed by pancreatic cancer. Nature. 2025 Feb 17. doi: 10.1038/s41586-025-08735-3. Epub ahead of print. PMID: 39961335.

图文材料：马董卓越

编辑：王轶菲

审核：余俊