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Mol Cancer | 免疫治疗新突破:揪出癌细胞逃避铁死亡的 “元凶”

撰文: Candy

IF= 27.7

推荐度: ⭐⭐⭐⭐⭐

亮点:

研究首次明确脂肪酸结合蛋白 7 Fabp7 )在癌细胞逃避铁死亡和抗肿瘤免疫中的核心作用机制,确定了 Fabp7 是提高免疫治疗效果的潜在靶点,从脂质代谢、基因表达、表观遗传等多个层面深入探究癌细胞逃避铁死亡的机制。

癌症,这个当今社会谈之色变的健康杀手,一直是医学领域研究的重中之重。在癌症治疗的漫漫征程中,免疫治疗近年来成为备受瞩目的焦点,为攻克癌症带来了新的希望。然而,癌细胞的顽强抵抗使得免疫治疗面临诸多挑战,其中癌细胞逃避铁死亡的机制一直是科学界亟待破解的难题。

近期在《 MolecularCancer 》杂志上发表的一项重要研究 Cancer cells avoid ferroptosis induced by immune cells via fatty acidbinding proteins ,为我们揭示了这一复杂过程背后的关键因素———脂肪酸结合蛋白 7 FABP7 ),癌细胞通过上调脂肪酸结合蛋白 7 Fabp7 )逃避铁死亡和抗肿瘤免疫的机制,为提高免疫治疗效果提供潜在新靶点。

1 、免疫治疗耐药的肿瘤改变了脂质代谢谱,以避免铁死亡

研究人员通过对 PD1 敏感和耐药肿瘤的对比研究,发现 PD1 耐药肿瘤通过改变脂质代谢谱逃避铁死亡。在脂质组学分析中,其甘油三酯水平升高,经油红 O 染色验证脂质积累增加。此外,两类肿瘤的全球脂质和脂肪酸谱差异显著, PD1 耐药肿瘤在接受抑制剂治疗后,虽总脂肪酸水平低于 PD1 敏感肿瘤,但脂肪酸代谢物水平更高,且富含更多铁死亡保护性脂质。

同时, PD1 耐药肿瘤的线粒体脂肪酸氧化增强, ATP 生成率更高。总的来说,这些表明研究结果表明, PD1 耐药性肿瘤通过增加 TGs SFA MUFA 的水平来重编程其代谢,同时降低 PUFA 的水平。这种重编程增强了线粒体 FAO ATP 的产生,促进了铁死亡的逃避并有助于对 PD1 抑制剂的耐药性(图 1 )。

1. 免疫治疗耐药的肿瘤改变了脂质代谢谱以避免铁死亡

2 、免疫治疗耐药性肿瘤中的脂质伴侣 Fabp7 上调通过表观遗传重编程调节铁死亡相关基因

PD1 敏感和耐药肿瘤进行基因表达谱分析,发现 Fabp7 在耐药肿瘤中显著上调,且与脂肪酸代谢等相关通路的上调有关。通过敲低 Fabp7 实验验证其对 PPAR γ 激活的影响,利用 ChIP-seq 分析发现 Fabp7 可调节 H3K27ac H3K9ac 的乙酰化模式,进而影响铁死亡相关基因 Lpcat3 Bmal1 的表达。

此外,通过多种实验方法,如基因表达谱分析、 qPCR 等,验证了 Fabp7 对其他相关基因的调控作用。同时,研究还发现 Fabp7 可能影响 Bmal1 在肝脏和脑组织中的表达,暗示其对机体生物钟的潜在影响。这表明 Fabp7 在耐药肿瘤中通过表观遗传重编程调节铁死亡相关基因,影响肿瘤细胞的生存和死亡。

2. 脂质伴侣 FABP7 通过表观遗传重编程保护肿瘤免受免疫治疗介导的铁死亡

3 Fabp7 改变脂质组成和线粒体功能,以保护免疫治疗耐药性肿瘤免受铁死亡

Res-ctrl Res-shFabp7 肿瘤进行脂质组学分析,发现敲低 Fabp7 后,肿瘤内甘油三酯和单不饱和脂肪酸(如 FA24:1 FA 22:1 )水平降低,脂质过氧化增加,通过 4-HNE 免疫组化染色得以证实。同时, Res-shFabp7 肿瘤的线粒体相关脂质和结构变化,且其 ROS 水平升高,线粒体功能和 FAO 受影响, ATP 生成减少。此外,研究还发现 Fabp7 对肿瘤细胞的自噬和线粒体自噬有潜在影响。

研究结果表明, Fabp7 通过改变脂质组成和改善线粒体功能来保护 PD1 耐药肿瘤免受铁死亡,从而降低对铁死亡的敏感性。这些变化以 TGs MUFA 和特异性脂肪酸的增加,加上 ROS 水平和脂质过氧化降低为突出表现,强调了 Fabp7 在癌细胞存活中的作用,并表明其作为增强免疫治疗疗效的靶点的潜力。

3. Fabp7 改变脂质组成和线粒体功能,以保护免疫治疗耐药性肿瘤免受铁死亡

4 、癌细胞上调 Fabp7 以破坏生物钟基因并促进 CD8 + T 细胞凋亡

研究发现肿瘤浸润淋巴细胞( TILs )中 Fabp7 表达在 PD1 耐药肿瘤中高于敏感肿瘤,且在与敲低 Fabp7 的癌细胞共培养的 CD8+T 细胞中表达降低,同时肿瘤细胞分泌的 Fabp7 可能影响 TILs Fabp7 的表达。通过 ATAC-seq RNA-seq 分析,发现 Fabp7 影响 CD8+T 细胞的基因表达和转录因子活性,导致与凋亡相关的基因和通路变化,如 Rora 和时钟调节基因的下调。

进一步研究证实 Fabp7 通过 Rora-p53 轴促进 CD8+T 细胞凋亡,且其与 Rora 存在相互作用,影响 CD8+T 细胞中昼夜节律基因的表达模式。这些表明癌细胞通过上调 Fabp7 扰乱 CD8+T 细胞的昼夜节律基因表达,促进其凋亡,从而营造免疫抑制的肿瘤微环境。。

4. 癌细胞上调 Fabp7 以破坏昼夜节律时钟基因并促进 CD8+ T 细胞凋亡

5 、敲低 FABP7 可恢复耐药性肿瘤对免疫治疗的敏感性

在体内实验中,将敲低 Fabp7 的癌细胞( Res-shFabp7 B16F10-shFabp7 )接种到小鼠体内,用 PD1 抑制剂处理后,发现肿瘤内 CD8+T 细胞浸润增加,凋亡减少。同时,敲低 Fabp7 使耐药肿瘤对免疫治疗的敏感性增强,肿瘤生长受到抑制,该结果在两种独立的小鼠模型( 129Ev B16F10 )中得到验证。

此外,实验表明 Rora 单独存在时对 PD1 抑制反应无显著影响,而 Fabp7 敲低是肿瘤对 PD1 治疗产生反应的必要条件。这说明敲低 FABP7 可恢复耐药肿瘤对免疫治疗的敏感性,为提高免疫治疗效果提供了潜在的靶点。

5. 敲低 FABP7 可恢复耐药性肿瘤对免疫治疗的敏感性

6 FABP7 表达与免疫治疗患者的 CD8 T 细胞浸润和患者预后相关

通过对黑色素瘤患者的 ImagingMass Cytometry 分析,发现 FABP7 高表达的肿瘤组织中 CD8 T 细胞浸润较少,低表达则浸润较多。利用 TIDE 模块分析更大队列患者数据,证实 FABP7 表达与 CD8 T 细胞浸润呈负相关,与 LPCAT3 表达呈正相关。

同时, FABP7 高表达患者的总生存期和无进展生存期较短,且 FABP7 表达可作为免疫治疗反应的重要预测指标,与其他已建立的生物标志物相当。这表明 FABP7 表达与免疫治疗患者的免疫细胞浸润和生存结果密切相关,可作为潜在的生物标志物。

6. FABP7 表达与免疫治疗患者的 CD8 T 细胞浸润和患者预后相关

该研究揭示癌细胞通过上调 Fabp7 逃避免疫介导的铁死亡,该蛋白重塑脂质代谢、扰乱免疫细胞昼夜节律调节。靶向 Fabp7 有望增强免疫治疗效果,为癌症治疗提供新策略,但目前针对 Fabp7 的小分子药物存在靶向选择性问题,开发高特异性小分子药物是未来方向。

教授介绍

James W. Welsh ,就职于德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心放射肿瘤学系。在放射肿瘤学和癌症免疫治疗领域,他有着丰富的研究经验,致力于寻找提高癌症治疗效果的新方法。研究领域包括但不限于免疫放射学,涉及多个方面,如运行了许多抗 CTL A-4 和抗 PD1 与辐射的首次试验,以及免疫治疗与辐射的临床前模型测试等。

参考文献

Freitas-Cortez,M. A., Masrorpour, F., Jiang, H., Mahmud, I., Lu, Y., Huang, A., Duong, L. K.,Wang, Q., Voss, T. A., Kettlun Leyton, C. S., Wei, B., Chan, W. K., Lin, K.,Zhang, J., Tsouko, E., Ganjoo, S., Barsoumian, H. B., Riad, T. S., Hu, Y.,Leuschner, C., Welsh, J. W. (2025). Cancer cells avoid ferroptosis induced by immunecells via fatty acid binding proteins. Molecular cancer, 24(1), 40.

THE END
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