Cell Metab | 肖瑞平团队揭示肿瘤引起脂肪不可逆消耗关键机制
肿瘤恶液质是晚期癌症患者中常见的病症，患者会出现极度消瘦、食欲不振、身体机能严重衰退等症状，直接导致约20%的肿瘤患者死亡。肿瘤恶液质的发病机制是一个千年未解的医学难题，目前仍缺乏有效的治疗药物。揭示肿瘤恶液质的病理机制和关键分子，并有针对性的开发干预手段，对于改善癌症患者的生活质量，增强患者对癌症治疗的耐受能力，以及延长患者的生存期具有重要意义。
北京大学 肖瑞平 和 胡新立 团队于2024年在 Nature Metabolism 杂志发表文章，揭示了肿瘤细胞产生的乳酸作用于成熟脂肪细胞中的乳酸受体GPR81，促使脂肪细胞能量过度消耗，导致成熟脂肪细胞中存储的脂质加速分解，是引起肿瘤恶液质发生发展的重要原因。
运动健身也能产生大量乳酸，燃脂减重，为什么只有肿瘤恶液质的消瘦是不可逆的？为了探究运动引起的健康减脂和肿瘤引起的病理性脂肪萎缩的本质差别，2025年2月27日， 肖瑞平 和 胡新立 团队在 Cell Metabolism 上发表了文章 MIF-ACKR3 causes irreversible fat loss by impairing adipogenesis in cancer cachexia ，他们将荷瘤小鼠与经过长期运动的小鼠的皮下脂肪组织进行了比较，发现两者的脂肪分解过程都有增强，但荷瘤小鼠脂肪组织中的炎症反应加重，特别是脂肪生成能力严重受损。
进一步，他们分析了肿瘤细胞与脂肪干细胞之间的相互作用。 发现来自肿瘤细胞的一种细胞因子 MIF通过与脂肪干细胞上的受体ACKR3的相互作用，激活了脂肪干细胞的炎症反应，增强了炎症因子的分泌，使得脂肪干细胞向炎性及纤维化增强的方向发展，而分化为成熟脂肪细胞的能力则显著下降 。而在长期运动后，小鼠血液中的MIF水平有所降低，皮下脂肪组织中炎性的脂肪干细胞数量保持相对稳定，脂肪前体细胞数量有所增加。
上述主要结论在癌症患者中得到证实。肺癌、胃癌及结直肠癌患者血液中MIF水平显著升高并与他们的体重下降程度呈现高度相关性。研究人员进一步在小鼠中通过遗传学方法或药物抑制MIF-ACKR3信号通路，能够有效缓解脂肪组织的萎缩及其他恶液质的临床表现。
总之， 肿瘤细胞来源的细胞因子MIF激活脂肪组织的慢性炎症反应，同时削弱脂肪干细胞分化为成熟脂肪细胞的能力，最终导致脂肪组织不可逆的损失，促进了肿瘤恶液质的发展。本研究拓展了人们对于肿瘤恶液质分子机制的理解，为临床治疗提供了新的靶点，有望为改善癌症患者的生活质量和预后提供新的策略。
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.01.018
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