治疗恶性脑瘤的新方向！《科学》子刊：联合疗法有望加速肿瘤死亡

2025-2-28

胶质母细胞瘤（GBM） 是一种极具侵袭性的恶性脑部肿瘤，治疗难度大，复发率高，患者的中位生存期仅有约15个月。由于超过60%的GBM患者表达 TP53 野生型基因，因此科学家将目光聚焦于 TP53 相关通路的调控。

TP53 编码的p53蛋白在DNA损伤时能诱导细胞周期停滞和凋亡，具有抑制肿瘤生长的作用。然而， MDM2蛋白 会阻断p53的抗肿瘤作用。因此， 抑制MDM2有望恢复p53的肿瘤抑制功能，从而对抗GBM的发展。 navtemadlin（KRT-232）就是一种MDM2抑制剂，临床前研究已经显示，其对于 TP53 野生型GBM具有潜在的治疗作用。

近日，一项发表于《科学-转化医学》的研究报告了一项利用navtemadlin治疗 TP53 野生型复发性GBM的“机会窗口”（window-of-opportunity）临床试验结果，展示了navtemadlin在激活p53信号通路、诱导肿瘤细胞死亡方面的潜力。 尽管navtemadlin单药未能显著延长患者生存期，但其与化疗药物替莫唑胺（temozolomide）的联合疗法有望带来更持久的生存获益。

在这项研究中，21名 TP53 野生型GBM患者在手术前接受了为期2天的navtemadlin治疗，每日剂量分别为120毫克（低剂量组）或240毫克（高剂量组）。在术后恢复后，患者继续接受navtemadlin治疗，直至病情进展或出现不可接受的毒性。

结果显示，两种剂量均达到了药效学效果，但患者的中位无进展生存期为3.1个月，没有得到显著延长。不过， navtemadlin确实激活了p53并且影响了肿瘤中的基因表达。

▲胶质母细胞瘤载切片（图片来源：参考资料[1]）

通过对复发肿瘤的DNA测序，研究人员意外地发现，肿瘤并未出现 TP53 失活突变，这意味着耐药机制可能涉及其他途径。

为了进一步探索navtemadlin的疗效和耐药机制，研究团队对患者来源的GBM神经球模型开展了分析，发现 navtemadlin单药治疗仅能诱导部分肿瘤细胞死亡，但与化疗药物替莫唑胺（temozolomide）联合使用时，能够显著增强肿瘤细胞的凋亡，同时不损伤正常的骨髓细胞。因此，navtemadlin与替莫唑胺联合使用，可能为GBM患者带来更持久的生存获益。

研究还发现，navtemadlin治疗上调了少突胶质细胞分化相关基因的表达，并且在复发肿瘤中，细胞富集少突胶质细胞转录因子2（OLIG2）。这一现象提示， 少突胶质细胞分化可能是GBM对navtemadlin产生耐药性的一种新机制。 这一发现也为克服治疗耐药性的进一步研究提供了新方向。

参考资料：

[1] Veronica Rendo et al. A window-of-opportunity trial reveals mechanisms of response and resistance to navtemadlin in patients with recurrent glioblastoma. Science Translational Medicine (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adn6274

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