Cell子刊：高平/张华凤团队揭示肠道细菌胆汁酸代谢与抗肿瘤免疫的关联，提出肝癌治疗新策略

2025-2-27

在肝癌进展过程中， 胆汁酸代谢 和 抗肿瘤免疫 均受到扰乱。然而，它们之间复杂的调控关系在很大程度上仍不清楚。

2025 年 2 月 25 日，广东省人民医院高平 / 孙林冲 团队与中国科学技术大学 张华凤 团队合作，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为： AKR1D1 suppresses liver cancer progression by promoting bile acid metabolism-mediated NK cell cytotoxicity 的研究论文。

异石胆酸 （ isolithocholic acid，iso-LCA ），是石胆酸（lithocholic acid）的异构体，属于次级胆汁酸的一种。这项最新研究发现， AKR1D1 （醛固酮还原酶家族 1 成员 D1）的缺失通过肠道菌群失调促进 异石胆酸 的积累，进而损害 自然杀伤细胞 （NK 细胞）的细胞毒功能，导致 肝细胞癌 （HCC）的加速发展。

从机制上来说，AKR1D1 的缺失导致一种肠道细菌 卵形拟杆菌 （ Bacteroidetes ovatus ）的比例增加，其将 鹅去氧胆酸 （CDCA）分解为 异石胆酸 （iso-LCA）。累积的异石胆酸以磷酸化的 CREB 1 （p-CREB1）依赖的方式损害肝脏 NK 细胞的抗肿瘤活性。

研究团队进一步发现，保钾利尿剂 螺内酯 通过靶向 异石胆酸 （iso-LCA）介导的肿瘤免疫逃逸，显著增强抗 PD-1 抗体对 肝细胞癌 （HCC）进展的抑制作用。

该研究的核心发现：

AKR1D1 的缺失促进肝癌进展；
AKR1D1 的缺失通过增加肝脏中 异石胆酸 （iso-LCA）水平损害 NK 细胞的细胞毒作用；
卵形拟杆菌 （ Bacteroidetes ovatus ）产生的异石胆酸抑制磷酸化的 CREB1 介导的 NK 细胞功能；
异石胆酸拮抗剂螺内酯可提高抗 PD-1 抗体的抗肿瘤效果。

总的来说，这项研究揭示了 AKR1D1 与 肝细胞癌 （HCC）之间此前未被发现的联系，并表明了靶向 卵形拟杆菌 （ Bacteroidetes ovatus ）产生的 异石胆酸 （iso-LCA）可能是激活 NK 细胞毒作用，进而治疗肝细胞癌的一种有希望的新策略。

论文链接 ：

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00011-7

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