Cell观点 | 癌症研究范式转变：走出还原论，拥抱复杂性

错综复杂的生命现象，真的能简化为乐高积木般的组合？

是的，每个研究者都沉浸在自己研究领域，试图捕捉肿瘤生长、迁移、转移、存活和免疫逃逸的每一个细节。每发现一个蛛丝马迹，就发表一篇paper，于是每天都有成千上万的paper发表，因为我们相信，只要能够追本溯源，识别出导致肿瘤发生和发展的关键基因、蛋白质和代谢途径，便可以通过精确的生物学分析和严密的逻辑推理，建立起一套能够全面、精准地描述肿瘤行为和治疗响应的科学体系。

简而言之，就是“先将肿瘤的复杂性分解为基本的生物学单元，再从这些基本单元中重建对肿瘤复杂性的理解”，这正是 “还原论（reductionism）” 在医学领域的基本范式。也就是说，我们的任务就是把肿瘤的复杂性拆成一块块乐高积木，然后再用这些积木拼出一幅完整的图景——这就是我们医学界的“还原论”。

但等等：这些错综复杂的生命现象，真的能像乐高积木一样拆解和组合吗？ （图1）

图1. 还原论被认为暗示一个系统只是它的部分的总和。a 方法论还原论将复杂实体视为较小组件的总和，任何系统的复杂性都取决于组成整体的较小单元的数量。任何系统的复杂性都取决于组成整体的较小单元的数量。b 将复杂系统分解为较小的部分有助于更好地理解。然而，技术限制可能会阻止我们完全理解整个系统。c 虽然可以彻底研究复杂系统的各个部分，但某些组件之间的相互作用以及整个系统的功能通常仍不清楚。

事实是，当我们站在这些研究成果之上，试图窥见治愈之路时，却发现自己似乎陷入了一片迷雾：尽管新型靶向疗法和免疫疗法为癌症患者带来了巨大益处，但其适用性、成本、可用性和耐药性问题却日益凸显。

例如，2018年美国只有约40%的癌症患者符合接受免疫检查点抑制剂治疗的标准，而这些患者中只有12.46% 对治疗有反应。尽管21世纪获批的靶向治疗药物数量激增 （图2） ，但与1975-1999年相比，2000-2014年的5年癌症生存率仍然停滞不前。还有，最近的一项分析预测，尽管在推广早期诊断工具和开发癌症疫苗方面做出了巨大努力，但未来几十年所有经济体的癌症发病率仍将继续上升。

图2. A 2000年至2022年间，FDA批准的靶向治疗和免疫治疗药物的数量。B：1975年至2014年间，与1975年至1999年相比，美国所有癌症类型的5年相对生存率。

图3. 随着时间的推移，我们对世界的认识迅速扩大，知识负担也在增加。尽管我们的知识在不断增长，但重大的科学突破却变得越来越少。免疫检查点抑制剂（2014年）作为癌症治疗的一个突破点，但同时也表明，这样的突破在科学发展的历史长河中变得越来越罕见。

这让我们不得不思考：生命现象的复杂性，真的能够被拆解为更简单、更基本的组成部分来理解吗？我们的研究方向，是否需要一些调整？

整体论兴起，倡导从更宏观的角度，理解肿瘤的复杂性

循证医学的蓬勃发展得益于还原论的应用，但随着研究的深入，我们逐渐发现，仅仅依靠还原论，似乎难以完全揭示肿瘤的全貌。随着系统生物学的兴起，一种新的研究方法—— 整体论（holism） ，开始受到关注。与传统的还原论不同，整体论强调将肿瘤视为一个整体，研究其内部的相互作用和联系。这种方法让我们能够从更宏观的角度，理解肿瘤的复杂性。

那么，问题来了：在未来几十年，我们应该如何开展癌症研究，以加强创新和促进颠覆性发现，最终带来治疗突破？

越来越多的科学家们已经开始对癌症的复杂性进行深入的反思。他们提出，要真正理解肿瘤，就需要考虑遗传、环境、生活方式和社会经济状态等多重因素的相互作用。这种“复杂化”的研究方法，鼓励我们开发新的实验系统和方法，以更全面地模拟和研究肿瘤。

今年3月，来自英国Francis Crick研究所的Charles Swanton在Cell上发表观点性文章“接受癌症的复杂性：全身性疾病的标志”（Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease） ^[1] 。作者讨论了癌症作为一种全身性疾病的复杂性，包括肿瘤的发生和发展、肿瘤微环境和免疫宏观环境、衰老、代谢和肥胖、癌症恶病质、昼夜节律、神经系统相互作用、肿瘤相关的血栓形成和微生物组。作者认为纳入人类遗传变异的模型系统对于破译这些现象的机制基础并阐明基因与环境的相互作用至关重要，从而提供分子肿瘤学的综合理解，预防癌症并改善患者的生活质量和癌症结果。文章提出的方法论和理论框架可以为癌症研究提供一种更全面、更综合的研究视角，强调了在研究时需要 同时考虑分子层面的细节和生物系统的整体性 。

今年4月，Arseniy Yuzhalin在Br J Cancer上发表的文章“重新定义癌症研究以实现治疗突破”（Redefining cancer research for therapeutic breakthroughs） ^[2] 中，提出了对还原论的深刻反思。他指出，我们需要超越现有的研究范式，探索新的方法来促进癌症治疗的实质性进展。

在此之前，今年1月，来自瑞士洛桑大学的Luca Chiapperino在Social Studies of Science杂志上发表文章“生物社会的复杂性：压力、表观遗传生物标志物与后基因组时代的工具”（Enacting biosocial complexity: Stress, epigenetic biomarkers and the tools of postgenomics） ^[3] ，从社会学的角度，探讨了在后基因组时代实验中实现生物社会复杂性的问题。作者认为在表观遗传学研究中实现复杂性涉及对健康差异形成中多种生物社会过程的剖析，这需要 超越简化的二分法（如还原论与整体论，简单性与复杂性），并提出了“复杂性工作”和“复杂化”的概念 来强调在生产混合生物和社会压力表征中的社会、技术和物质工作，以及如何通过不同的实验系统配置来改善对复杂性的技术科学实现。此外，Chiapperino呼吁对科学实践中的复杂性进行更深入的社会学研究，并探讨了这种复杂性工作对于集体、社会和政治思考科学在社会中的角色的相关性。

这些研究和观点，都在提醒我们，在科研的森林中，我们不仅要看到树木，更要看到森林。我们需要一种全新的视角，一种能够将分子层面的细节和生物系统的整体性结合起来的研究方法。

参考文献：

1.Swanton C, et al. Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease. Cell. 2024 Mar 28;187(7):1589-1616. doi: 10.1016/j.cell.2024.02.009.

2.Yuzhalin AE. Redefining cancer research for therapeutic breakthroughs. Br J Cancer. 2024 Apr;130(7):1078-1082. doi: 10.1038/s41416-024-02634-6.

3.Chiapperino L. Enacting biosocial complexity: Stress, epigenetic biomarkers and the tools of postgenomics. Soc Stud Sci. 2024 Jan 12:3063127231222613. doi: 10.1177/03063127231222613.