Cell子刊丨肠道菌群好，抗癌效果才更好！上海交通大学研究团队合作揭示影响免疫疗法的肠道菌群特征
免疫检查点阻断(ICB)疗法已经彻底改变了癌症治疗，但仅在一部分患者中有效。新出现的证据表明，肠道微生物群及其代谢物对ICB的疗效有着至关重要的影响。
2025年2月4日，上海交通大学医学院附属仁济医院陈豪燕、苏州大学第一附属医院何宋兵、南京医科大学第一附属医院沈波、上海交通大学医学院附属仁济医院肖秀英 共同通讯在 Cell Metabolism （IF=27.7） 在线发表题为“ Interplay between gut microbial communities and metabolites modulates pan-cancer immunotherapy responses ”的研究论文， 该研究 表明 肠道微生物群落和代谢物之间的相互作用调节泛癌免疫治疗反应 。
在这项研究中，研究人员对接受抗程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡配体1 (PD-L1)治疗的165例患者的粪便微生物组和代谢组进行了多组学分析，确定了与治疗反应相关的微生物和代谢实体。来自四个公共宏基因组数据集(n = 568)的数据整合揭示了跨队列微生物和代谢特征，在一个独立队列(n = 138)中得到验证。包含这些特征的综合预测模型表现出稳健的性能。值得注意的是，该研究描述了五种反应相关的肠道类型，每一种都与特定的细菌类群和代谢物相关。其中，代谢物苯乙酰谷氨酰胺(PAGln)与反应呈负相关，并显示在体内削弱抗PD-1的功效。 这项研究揭示了肠道微生物组、肠道代谢组和免疫治疗反应之间的相互作用，确定了改善治疗结果的潜在生物标志物。
通过利用免疫系统的力量，癌症免疫疗法在癌症治疗中具有很大的前景。采用了各种策略，包括针对特定蛋白质的抗体，如细胞毒性T淋巴细胞蛋白4 (CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和程序性死亡配体1 (PD-L1)，称为免疫检查点。而免疫检查点阻断(ICB)疗法，尤其是抗PD-1和抗CTLA-4等联合疗法， 已经证明具有显著的抗肿瘤效果，只有一部分患者(不同癌症类型中约20%-40%)表现出显著的反应。 加强对预测ICB疗法临床益处的因素的理解是非常必要的。这种理解可以完善对合适的肿瘤类型和可能产生积极反应的患者群体的选择。此外，它可以阐明新的免疫治疗方法的潜在机制，并有助于决定使用单药治疗还是各种联合治疗，后者越来越多。
基于肠道微生物组的肠道类型分类已经被认为是理解宿主和微生物组之间共生关系的重要方法。最初由Arumugam等人于2011年提出，由三种主要由拟杆菌属、普雷沃氏菌属和乳球菌属驱动的肠道类型组成。最近，Frioux等人 利用5，230个宏基因组学数据确定了5种肠道特征，其特征在于存在特定的微生物类群，如拟杆菌属、厚壁菌属、普雷沃氏菌属、双歧杆菌属或埃希氏菌属，每一种都与不同的代谢特征相关。 然而，肠道微生物组和各个肠道内代谢物之间的生物学联系尚未阐明，这为探索肠道微生物组介导的ICB反应的潜在机制提供了一种新的途径。
机理模式图（图源自 Cell Metabolism ）
在这项研究中，研究人员对接受抗PD-1/ PD-L1治疗的165例患者的粪便微生物组和代谢组进行了多组学分析，旨在确定与治疗反应相关的微生物和代谢因素。具体来说，研究人员鉴定了细菌衍生的代谢物苯乙酰谷氨酰胺(PAGln ),它与反应负相关，并在体内验证了其抗PD-1治疗的减毒作用。
总之，通过整合多组学数据，确定了与抗PD-1/PD-L1治疗的临床结果相关的细菌和代谢物。基于特征的模型在预测治疗反应方面显示了有希望的准确性。 以不同细菌分类群和代谢物为特征的特定肠道类型与患者反应和预后相关。这些发现有可能指导癌症免疫治疗的临床决策。
参考消息：
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00495-9
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