Cell | 子宫里的“定时器”——调控分娩时间的关键表观因子KDM6B

2025-2-4

撰文 | Qi

怀孕和分娩是生命中最神奇的过程之一，但你是否想过，是什么决定了分娩的时间？为什么有些婴儿会早产，而有些则会延迟出生？科学家们一直在研究这个问题，试图理解分娩时间的调控机制。

怀孕哺乳动物的分娩究竟由某种持续的过程或跨越妊娠期的“时钟”安排的，还是由妊娠结束时自动产生的信号触发的仍然未知。H3K27me3是一种抑制性组蛋白标记，通过组蛋白甲基转移酶多梳抑制复合体2和组蛋白去甲基化酶KDM6A和KDM6B的相反活性产生和擦除，最近被认为与妊娠晚期子宫的细胞状态转变有关 【1, 2】 ，但尚不清楚其动态是否参与分娩时间的调节。

2024年1月21日，来自加州大学旧金山分校的 Adrian Erlebacher 团队在 Cell 杂志上发表了文章 KDM6B-dependent epigenetic programming of uterine fibroblasts in early pregnancy regulates parturition timing in mice ，他们发现小鼠的分娩时间由由妊娠早期子宫成纤维细胞中H3K27me3的位点特异性调节控制的，子宫特异性敲除KDM6B小鼠的分娩延迟与子宫内PGF_2α的延迟产生相关，从而延迟黄体溶解，进一步剖析子宫编程控制分娩时间的方式可能有助于解释人类妊娠并发症如早产的发病机制。

为了研究H3K27me3去甲基化在小鼠分娩中的作用，该团队构建了子宫成纤维细胞中 KDM6B 基因特异性敲除的小鼠，发现这些小鼠的分娩时间延迟了1到3天，这种延迟与子宫上皮细胞中用于合成前列腺素PGF _2α 的关键酶COX-1的延迟表达密切相关，而PGF _2α 是触发分娩的重要信号分子。为了更深入地理解这一过程，研究人员对子宫成纤维细胞进行了scRNA-seq和表观遗传分析，发现在怀孕早期（交配后的12小时到5.5天），子宫成纤维细胞经历了一种特殊的表观遗传“编程”过程，在这个过程中，KDM6B通过去除H3K27me3标记，调节了许多基因的表达，当KDM6B缺失时，这些基因上的H3K27me3标记过度积累，导致这些基因在怀孕中后期表达异常，从而影响了分娩时间。

需要注意的是，从怀孕8.5到18.5的转录改变在对照组和KDM6B敲除组之间高度保守，即在GD8.5后的所有时间点，能在两组中检测到1159个/868个共同的基因上调或下调，即这些基因的表达呈现出一种不依赖于KDM6B的模式。这些结果说明 KDM6B对子宫成纤维细胞基因表达的影响在妊娠过程中的不同阶段有所不同。

综上，这项工作揭示了子宫成纤维细胞在调控分娩时间中的关键作用，通过表观遗传编程，这些细胞在怀孕早期就已经为分娩时间的设定奠定了基础，而KDM6B在这一过程中扮演了重要角色，它的缺失会导致H3K27me3标记的过度积累，进而影响基因的表达和分娩时间。这一发现不仅帮助人们更好地理解分娩的生物学机制，还可能为预防早产等妊娠并发症提供新的治疗靶点。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.12.019

制版人：十一

参考文献

1. Schuettengruber, B., Bourbon, H.M., Di Croce, L., and Cavalli, G. (2017). Genome Regulation by Polycomb and Trithorax: 70 Years and Counting. Cell 171, 34–57. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.08.002.

2. Swigut, T., and Wysocka, J. (2007). H3K27 demethylases, at long last. Cell 131, 29–32. https://doi.org/10.1016/j.cell.2007.09.026.

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