癌症转移 （metastasis） 是肿瘤细胞从原发部位扩散到身体其他部位的过程，主要需要经过局部侵袭、转移、定植和形成转移瘤几个关键步骤。其中，肺部是癌症转移的高发部位，约54%的患者在发生癌症转移时会有肺部转移 【1,2】 。这是由肺部的物理特性决定的，肺部的高血流量使得癌细胞在血液循环中很容易到达肺部，并且肺部的低氧化环境为癌细胞的存活提供了更有利的条件 【3】 。此外，肺部组织的高度分支微血管和丰富的细胞外基质为癌细胞的定植提供了结构支持。初级肿瘤分泌的因子可以改变肺部免疫细胞和细胞外基质，为癌细胞形成有利的前转移微环境 【4,5】 。在前转移微环境形成的过程中，一些营养物质被“ 预处理” （primed） ，使癌细胞更容易适应新的环境。但是，这些营养物质是否被直接赋予癌细胞侵袭性特征仍有待阐明。
近日，来自比利时 VIB癌症生物学中心 的 Sarah-Maria Fendt 在 Nature 上发表了研究论文 Aspartate signalling drives lung metastasis via alternative translation 。 在本研究中，作者提出了天冬氨酸作为信号分子调控癌症肺转移的详细分子机制，表明天冬氨酸除了作为传统意义上核苷酸和蛋白质合成前体，还能驱动癌细胞侵袭的独特功能。
为了明确是什么因素或机制促进了转移瘤的侵袭性，作者首先通过scRNA-seq揭示转移瘤侵袭性的分子特征。通过比较健康肺部和经 肿瘤分泌因子 （tumour-secreted factors, TSFs ） 预处理的肺部单细胞转录组数据，后者能导致更具侵袭性的转移瘤。研究发现，在TSFs处理的小鼠模型中，与翻译增强相关的基因明显富集，提示转移瘤的侵袭性可能与癌细胞中蛋白质合成的增加相关。但是，mTOR 通路等经典翻译调控机制在此模型中并未显著激活。他们发现 非典型eIF5A的hypusination （ 羟腐胺赖氨酸化 ） 修饰显著增加，而这种修饰是eIF5A 激活的必要步骤 。进一步的抑制eIF5A 的 hypusination显著减少了 TSF 诱导的转移瘤侵袭性，同时也阻止了自发性转移瘤的生长。这表明eIF5A 的 hypusination 是肺转移侵袭性的一个关键驱动因素。
接下来，作者探究了是什么因素激活了eIF5A，他们比较了TSF 预处理的小鼠和对照组肺间质液中的营养物质浓度。大多数营养物质的浓度没有显著变化，但 天冬氨酸 （aspartate） 的浓度显著升高，而天冬氨酸的浓度升高只在肺部观察到。向小鼠腹腔注射天冬氨酸可以增强肺部转移瘤中的eIF5A hypusination水平，并且转移瘤侵袭性显著增强。这些结果表明，肺部的高浓度天冬氨酸通过促进eIF5A的hypusination，增强了癌细胞的侵袭性。
作者进一步的研究了天冬氨酸是如何发挥激活eIF5A的作用。他们首先分析天冬氨酸在体内的代谢途径，研究发现天冬氨酸并未被代谢为其下游产物。相反，大部分 同位素标记的天冬氨酸停留在细胞表面，提示天冬氨酸可能通过结合细胞表面受体发挥作用。对具有结合天冬氨酸功能的细胞表面受体NMDA进行研究后发现，敲低其亚基GRIN2D或受体抑制剂处理可以显著减少天冬氨酸的结合，并且更重要的是能抑制eIF5A的hypusination以及减少肿瘤的生长和转移瘤的侵袭性。具体的机制是NMDA受体信号激活转录因子CREB的磷酸化，活化的CREB调控介导eIF5A hypusination修饰的DOHH 表达，DOHH 的表达增加加速 eIF5A hypusination，促进癌细胞的生长和侵袭性，最终导致更具侵袭性的肺转移瘤。
至此，作者已经揭示了天冬氨酸激活eIF5A hypusination促进转移瘤侵袭性的机制，但是对于eIF5A的下游仍未明确，因此他们继续通过polysome profiling技术揭示eIF5A调控的翻译程序。研究发现，在天冬氨酸作用下，多个与 TGFβ 信号 相关的基因集在癌细胞中显著上调，其关键因子SMAD3的磷酸化水平也上升，表明TGFβ 信号通路被激活。TGFβ 信号是细胞外基质胶原蛋白合成的调控因子，因此作者推测TGFβ 信号驱动胶原蛋白的合成，而使用TGFβ 信号抑制剂的确可以抑制胶原蛋白的合成，并且抑制转移瘤的侵袭性。临床数据也验证了小鼠模型中的发现，天冬氨酸信号通过 NMDAR 激活 eIF5A hypusination，驱动胶原蛋白合成并增强肺转移的侵袭性。
总的来说， 这项研究首次报道了天冬氨酸的新作用，即作为信号分子可激活 NMDA 受体，从而通过 eIF5A 和 TGFβ 信号驱动侵袭性转移瘤的形成。这些发现支持了癌细胞的侵袭性依赖于营养信号和翻译程序的观念，天冬氨酸信号展示了营养分子如何通过塑性改变支持转移。同时，也为临床转化提供了非常重要的新靶点。
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08335-7
制版人：十一
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