Science | 最新研究揭示：罕见胚系结构变异增加儿童实体瘤风险，预计可解释1.1%-5.6%的儿童癌症易感性

研究团队使用一种基于云的流程GATK-SV对1765名儿童实体瘤患者进行了全基因组测序分析，以寻找相关的罕见胚系SV，其中包括789例尤文氏肉瘤患者、690例儿童神经母细胞瘤患者和286例骨肉瘤患者。 同时，943名未受影响父母和6665名成人对照也进行了胚系基因组测序。 研究比较了儿科患者和成人对照中罕见胚系SV的模式。

研究发现，每个基因组中平均有7275个胚系SV。总体而言， 神经母细胞瘤、尤文氏肉瘤和骨肉瘤的新生胚系SV发生率与普通人群相当（约0.2个/基因组），并且新生SV明显大于遗传SV，更有可能造成基因破坏 。分析显示，超过1 Mb的超稀有胚系缺失或重复是儿童实体瘤性别偏好的风险因素，在男性患者中的富集是无癌症对照的4倍。通过实施全类别关联研究框架，研究发现突变约束基因的胚系SV在神经母细胞瘤患者中富集，而影响DNA损伤修复基因的SV在尤文氏肉瘤和神经母细胞瘤中均有富集。将这些基因破坏性SV与基因表达数据交叉对比发现， 患者的SV倾向于破坏其癌源组织中高表达的基因 ，这些SV导致的异常表达在患者的肿瘤中表现出来。

图：罕见胚系SV是儿童实体瘤的风险因素。

此外，研究人员 还发现了数十个影响癌症易感基因的胚系SV ，如神经母细胞瘤中的PHOX2B和BARD1，以及Ewing肉瘤中的Fanconi贫血基因，表明胚系SV分析可以在个体患者基因组中揭示新的临床相关发现。最后，研究发现与成人对照相比，神经母细胞瘤中重叠染色质结构域边界的超稀有SV富集，尤文氏肉瘤没有这种情况。这意味着 蛋白质编码基因外的罕见非编码SV亚群可能与一些儿童实体瘤的发病机制有关。

总之，该研究证实，跨越编码和非编码位点的罕见胚系SV是儿童实体瘤的重要风险因素。其中，SV在神经母细胞瘤中的作用高于尤因肉瘤，这与神经母细胞瘤发病年龄明显较早一致。 研究预计罕见胚系SV可解释1.1%-5.6%的儿童癌症易感性。

研究团队表示，在其他儿童癌症患者中进行的胚系WGS工作将进一步推广和复制该研究的发现，以及发现其他疾病特异性风险因素。该研究未来的工作重点是对同一患者中具有SNV和Indel的SV进行全基因组综合评估，这将使人们更全面地了解导致儿童癌症发展的胚系因素，进而更好地了解导致这些恶性肿瘤风险的中心致癌程序。

同时， Science 发表了一篇针对该研究的观点文章，西班牙国家癌症研究中心的Geoff Macintyre和荷兰马克西玛公主儿科肿瘤学中心的Jayne Hehir-Kwa认为：“该研究结果表明 胚系SV可能会导致这些儿童实体瘤的早期基因组不稳定，并可能为靶向治疗的设计提供信息 。采用更精确、更有针对性的方法治疗儿童实体瘤不仅可以提高治疗效果，而且可以减少儿童患者因长期毒性引起的晚期影响，并降低与传统疗法相关的继发恶性肿瘤的风险。”

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq0071