华人学者最新Nature论文，揭示雌激素受体调控新机制，为乳腺癌治疗开辟新方向

雌激素受体 （ER 或 ERα） 是一种核激素受体，驱动着大多数乳腺癌的发生，其内在无序的 N 端转录激活结构域 （NTD） 内的第 118 位丝氨酸通常会因磷酸化修饰 （pSer118） 而被激活。这种修饰会是雌激素 非依赖性雌激素受体功能得以实现，靶向该结构域的激酶抑制剂正在进行临床试验，然而，这种磷酸化修饰 驱动激活的机制，目前仍不清楚。

乳腺癌 是全球女性癌症相关死亡的主要原因，其主要类型为 雌激素受体阳性 （ER ⁺ ） 。

雌激素受体 （ER） 第 118 位丝氨酸的磷酸化修饰 （pSer118） 由 MAPK2 或 CDK7 引起，可使雌激素受体在无配体的情况下被激活。 尽管靶向这种磷酸化的 CDK7 抑制剂在临床试验中已显示出治疗前景，但磷酸化驱动激活的机制基础，目前仍不清楚。

在这项研究中， 研究团队发现，pSer118 通过破坏富含芳香族氨基酸簇之间的疏水相互作用来驱动构象变化，展示了疏水性突变如何恢复 雌激素受体 介导的转录 。

雌激素受体通过两个不同的结构域发挥作用：一个为内在无序的 N 端转录激活结构域 （NTD） ，另一个为结构折叠的 C 端配体结合结构域 （LBD） 。 虽然抗雌激素药物以 LBD 为靶点，但持续的 pSer118 可维持雌激素受体活性。 这种耐药机制促进了 CDK7 抑制剂的开发， 然而，与直接的雄激素受体 NTD 抑制剂不同，目前的 CDK7 抑制剂间接影响 ER-NTD 。

目前的结构生物学技术，例如冷冻电镜和 AlphaFold 等计算工具，都不能有效地表征这些紊乱的结构域，有限的生物物理数据限制了我们对磷酸化触发激活的理解 。

在这项最新 研究中 ，研究团队 通过将小角 X 射线散射和核磁共振光谱学与功能研究相结合，发现 pSer118 化会引发无序结构域的意外扩展，并破坏两个富含芳香族氨基酸区域之间的特定疏水簇集 。也就是说， pSer118 通 过破坏特异性疏水作用而不是静电作用，来调控雌激素受体 活性， 模拟这种破坏的突变可恢复因 S118A 磷酸化缺陷突变而受损的雌激素受体 转录活性、靶基因表 达和细胞生长。

总的来说， 这些由疏水相互作用驱动的发现， 超越了传统认为的 蛋 白质磷酸化主要通过静电作用的调控 模型， 为内在无序蛋白质提供了机制上的见解，并对其他核受体具有重要意义。 这种内在序列-结构-功能关系有助于我们理解雌激素受体的内在无序性，这对于开发有针对性的乳腺癌疗法至关重要。

论文链接 ：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-08400-1