Dev Cell | 王宇浩/陈佳欣/宋章法团队揭示肠道菌群限制结肠直肠肿瘤进展的新机制
肠道菌群是影响 结直肠癌 （ CRC ） 发生发展的关键因素，其失调被广泛认为与肠道炎症的发生及CRC风险的增加密切相关。因此，在临床实践中，抗生素常被用来缓解结肠炎症状并减缓与结肠炎相关的CRC进展。然而，抗生素在CRC治疗中的应用却是一把双刃剑。大量人群研究表明，广谱抗生素的使用与CRC风险的增加存在相关性，这提示完整的肠道菌群对CRC的发生具有普遍的保护作用。然而，肠道菌群如何发挥抗肿瘤作用的分子机制仍有待深入研究。
2025年1月3日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院 王宇浩 研究员团队联合浙江大学医学院附属第二医院 陈佳欣 副研究员及浙江大学医学院附属邵逸夫医院 宋章法 教授，在 Developmental Cell 杂志上发表了题为 Gut microbiota protect against colorectal tumorigenesis through lncRNA Snhg9 的研究论文。该研究证实， 在低水平肠道炎症条件下，肠道菌群具有限制结直肠肿瘤进展的作用，并首次揭示了lncRNA Snhg9在介导肠道菌群抗肿瘤过程中发挥的关键作用。
以往的研究表明，在高浓度葡聚糖硫酸钠 (DSS) 诱导的重度结肠炎症小鼠模型中，使用抗生素可有效缓解结肠炎症，并减缓氧化偶氮甲烷 (AOM) 诱导的CRC进展。然而，当研究团队在小鼠模型中采用AOM联合低浓度DSS诱导结直肠肿瘤时，抗生素的使用却显著加速了CRC的进展。这一发现表明，在低水平肠道炎症条件下，完整的肠道菌群具有保护肠道并限制CRC发生的重要作用。
随后，研究团队进一步探索了肠道菌群限制CRC进展的分子机制，发现这一作用主要由肠道上皮细胞中lncRNA Snhg9 介导。在肠道上皮细胞中， Snhg9 的表达受肠道中白细胞介素22 （IL-22） 水平的负向调控。当使用抗生素导致菌群缺失时，肠道固有层中的3型先天免疫细胞 （ILC3） 数量减少，IL-22分泌水平降低，从而引起 Snhg9 表达显著升高。在此条件下， Snhg9 通过竞争性结合细胞周期和凋亡调节因子2 （CCAR2） ，促使去乙酰化酶SIRT1从CCAR2-SIRT1复合体中释放，并激活其去乙酰化酶活性。活化的SIRT1对肿瘤抑制因子p53进行去乙酰化修饰，抑制其活性，从而导致肿瘤增殖水平显著升高。因此，在完整肠道菌群存在的情况下， Snhg9 表达受到抑制，有效限制了CRC的进展。
此外，研究团队还发现，人源 SNHG9 与鼠源 Snhg9 在功能上具有高度保守性。尽管两者的序列相似性较低，但均通过相同的机制促进肿瘤生长。 以上发现不仅为临床上靶向 SNHG9或通过调控肠道菌群进行CRC干预治疗提供了重要理论依据，也为合理使用抗生素以避免潜在肿瘤风险提供了新的科学证据，同时拓展了非编码RNA在跨物种功能研究及肿瘤治疗中的应用前景。
图1. 肠道菌群通过lncRNA Snhg9 调控结直肠肿瘤进展的分子机制
王宇浩研究员、陈佳欣副研究员和宋章法教授是本论文的共同通讯作者，浙江大学博士生王萌是本论文的第一作者 （现为浙江大学博士后研究员） 。浙江省肿瘤医院胡海教授、北京大学医学部卢言慧研究员以及论文其他作者也为本研究做出了重要贡献。
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.12.013
制版人：十一
版权声明：本文为“乐问号”作者或机构在乐问医学上传并发布，仅代表该作者或机构观点，不代表乐问医学的观点或立场，不能作为个体诊疗依据，如有不适，请结合自身情况寻求医生的针对性治疗。
链接：http://www.lewenyixue.com/2025/01/07/Dev%20Cell%20%7C%20%E7%8E%8B%E5%AE%87%E6%B5%A9-%E9%99%88%E4%BD%B3%E6%AC%A3-%E5%AE%8B/
THE END
