胶质母细胞瘤治疗新思路！《细胞》子刊研究发现肿瘤恶性进展的原因

2025-1-7

胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统高侵袭性和致死性的原发恶性肿瘤，胶质瘤干细胞（GSCs）是GBM中具有自我更新、驱使肿瘤进展、参与免疫逃逸功能的一类细胞。GSCs复杂的免疫微环境是导致GBM预后不良的最主要因素之一。浆细胞是B细胞终末分化状态，然而，B细胞家族在中枢神经系统恶性肿瘤微环境中的特征和功能尚未明确。

近日，基础医学院汪秀星教授与南京医科大学第一附属医院神经外科尤永平教授、中山大学附属第一医院神经外科张弩教授、南京大学模式动物研究所李颜教授、匹兹堡大学医学中心Jeremy N. Rich教授在《癌细胞》（ Cancer Cell ）杂志发表了全新研究论文，该研究明确了浆细胞与肿瘤干细胞信号交互在肿瘤恶性进展中的作用，为解析肿瘤免疫的精细调控提供了新的线索，同时也为胶质母细胞瘤免疫治疗方案的制定提供了新思路。

首先，研究团队对GBM中肿瘤浸润浆细胞进行了全面解析研究。结果提示，GBM中肿瘤浸润浆细胞占整体B细胞家族比例，相较于它们占外周循环的比例显著升高，这种变化还与不良预后有关。在小鼠实验中，作者发现浆细胞会在人源化小鼠的GBM瘤内富集，说明人源化小鼠模型能够良好地模拟肿瘤环境。

随后，研究进一步发现浆细胞通过分泌IgG与GSCs上的FcγRIIA结合，活化GSCs中PI3K-AKT-mTOR信号，维持GSCs的自我更新并导致肿瘤恶性进展。

▲ 研究示意图（图片来源：原始论文[1]）

值得注意的是，当下使用含Fc片段的IgG单克隆抗体（如免疫检查点药物PD-L1单抗和CTLA-4单抗）进行检查点抑制已成为肿瘤免疫治疗的重要方法。这提示临床使用的免疫检查点IgG抗体药物可以直接结合FcγRIIA阳性肿瘤细胞而具有促肿瘤恶性进展的功能。

研究团队发现，IgG免疫检查点抗体Atezolizumab（PD-L1单抗）和Ipilimumab（CTLA-4单抗）的确可以直接结合FcγRIIA受体，在临床浓度下促进GSCs自我更新并导致肿瘤恶性进展。这些提示该研究可能优化IgG类免疫检查点抗体药物设计。

南京医科大学基础医学院博士生高健成，南京医科大学无锡医学中心博士后顾丹灵，克利夫兰医学中心Kailin Yang博士，南京医科大学第一附属医院神经外科张军霞教授，南京医科大学基础医学院博士生林乾坤，盐城市第一人民医院副研究员袁玮，南京大学模式动物研究所博士生朱旭为本文的共同第一作者。南京医科大学基础医学院汪秀星教授，南京医科大学第一附属医院神经外科尤永平教授，匹兹堡大学医学中心Jeremy N. Rich教授，中山大学附属第一医院神经外科张弩教授，南京大学模式动物研究所李颜教授为本论文共同通讯作者。此工作得到国家高层次人才青年项目、国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、江苏省特聘教授等项目资助。

原始论文：

[1] Infiltrating plasma cells maintain glioblastoma stem cells through IgG-Tumor binding. Cancer Cell (2024）. DOI：10.1016/j.ccell.2024.12.006

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