Nature | 肿瘤为什么那么容易发生“肺部转移”，“元凶”找到了

在癌细胞的转移路径中，肺部成为了最常见的“受累”器官，约有54%的转移性肿瘤患者会出现肺部转移，为何肺部容易被癌细胞“拿捏”呢？

此前，考虑肿瘤肺部转移可能与肺部的物理特性和较低的氧化环境有关，这些因素可能有利于癌细胞的生存。此外，原发肿瘤分泌的因子能够改变免疫细胞和肺的细胞外基质，从而创造出一个有利于癌细胞到达的前转移环境，以及转移前微环境中营养物质的积累也是关键因素。

近期，Nature上发表的一项题为“Aspartate signalling drives lung metastasis via alternative translation”突破性研究为我们提供了新的视角，肺部特定的分子机制增强了转移癌细胞的侵袭性。

01▼内容概述

研究团队发现，在乳腺癌肺部转移患者的肺部中，天冬氨酸（aspartate）水平异常升高。

天冬氨酸是一种在血液中含量很低的氨基酸，癌细胞主要依靠自身合成来满足其在核苷酸和蛋白质生物合成中的需求。

  天冬氨酸在癌细胞肺部转移中的作用

研究揭示了天冬氨酸在肿瘤肺部转移中的关键作用。研究发现，在原发性乳腺癌小鼠模型和肿瘤分泌因子（TSF）诱导的肺部转移小鼠模型中，研究者们观察到肺部天冬氨酸水平的显著升高。这一现象在非转移性乳腺癌小鼠中并未观察到（图1i）。此外，通过模拟天冬氨酸处理，研究者发现肺泡间质液中天冬氨酸的增加与肺癌细胞的侵袭性增强相关联（图1j-k）。图1 天冬氨酸增强了肿瘤细胞肺部转移的侵袭性诱导eIF5A兴奋

天冬氨酸激活NMDA受体活性，导致癌细胞中环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）磷酸化，促进了脱氢氧化酶（DOHH）表达，使eIF5A羟腐胺赖氨酸化修饰增加、活性上调。

图2 天冬氨酸诱导的NMDA受体活性调节DOHH

天冬氨酸诱导eIF5A hypusination

研究进一步发现，天冬氨酸能够通过激活NMDA受体，特别是GRIN2D亚单位，使eIF5A羟腐胺赖氨酸化（hypusination）修饰增加、活性上调。这是一种激活eIF5A的后翻译修饰（图1b-c）。通过沉默DHPS基因，研究者抑制了天冬氨酸诱导的eIF5A hypusination，发现显著抑制了肿瘤的侵袭性（图1e-h）。表明，eIF5A hypusination在肿瘤肺部转移的侵袭性中起到了关键作用。

NMDA受体激活与肿瘤侵袭性

天冬氨酸处理的肿瘤细胞中，NMDA受体的激活与eIF5A hypusination和肿瘤细胞侵袭性增强相关。使用NMDA受体抑制剂MK-801或临床上批准的NMDA受体抑制剂Memantine，能够抑制天冬氨酸诱导的肿瘤细胞侵袭性。

TGFβ信号通路与胶原蛋白合成

研究者还发现，天冬氨酸并未被癌细胞代谢，而是大量存在于细胞表面，这表明它可能作为一种信号分子，而非仅仅是代谢底物。

eIF5A hypusination通过TGFβ信号通路促进胶原蛋白的合成，这是肿瘤侵袭性的关键因素。通过多聚体分析，发现天冬氨酸处理的肿瘤细胞中TGFβ信号通路相关基因集的表达上调。此外，抑制TGFβ信号通路能够减少天冬氨酸诱导的肿瘤细胞生长。在人类乳腺癌样本中，研究者也观察到了类似的分子表达模式，证实了天冬氨酸信号通路在肿瘤肺部转移中的作用。

02▼总结讨论

该研究揭示了天冬氨酸作为一个信号分子在肿瘤细胞肺转移中的重要作用，并揭示了其通过非经典翻译激活途径促进肿瘤侵袭性的新机制。这一发现不仅为理解肺癌转移的分子基础提供了新的视角，也为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。尽管研究结果令人鼓舞，但天冬氨酸信号通路在肺癌转移中的具体作用机制仍需进一步研究。未来的研究可以探索针对NMDA受体和eIF5A修饰的抑制剂在肿瘤细胞肺转移中的应用，以期为患者带来更大的临床获益。