转移是肿瘤恶性发展的重要环节和治疗失败的主要原因，也是癌症相关死亡的主要原因。癌症转移是一个动态、复杂的多步骤进程。目前，已有许多研究对转移性癌症进行了深度分析，揭示转移过程主要包括侵袭、循环、定植等三个阶段，但探究转移过程中原发性肿瘤如何从适应并从原发组织（OT）迁移到靶组织（TTs）仍是一个挑战。
为解决上述难题，美国国家癌症研究所 （NCI）的科研人员在 Science Advances 发表了题为“Charting the transcriptomic landscape of primary and metastatic cancers in relation to their origin and target normal tissues”的文章， 对原发性和转移性肿瘤在基因表达方面是否更接近其起源组织或靶组织进行了评估。 研究团队对多种癌症类型及正常组织的基因表达数据进行分析，发现原发肿瘤的转录组学特征与原发组织更相近，而转移瘤则倾向于与靶组织相似 ；此外，原发性和转移性肿瘤在转移过程中靶组织的代谢和免疫转录组发生显著变化，且原发肿瘤在“激活、侵袭和转移”等癌症特征方面比转移瘤更活跃。 该研究全面揭示了肿瘤在转移过程中如何调整其基因表达以适应新环境。
文章发表在 Science Advances
为探究原发性和转移性肿瘤在转录上是否更接近其OTs或TTs，研究团队从GEO、TCGA和GTEx等公共数据库中收集了单细胞和批量RNA测序数据，包括被标记为转移或来自同一患者成对转移的原发性肿瘤、转移性肿瘤、正常非癌OTs和正常非癌TTs。接下来，计算肿瘤表达与正常组织之间的转录组距离（TD）来量化表达相似性；通过TD比率，评估肿瘤样本与OT和TT的相对接近程度；并分析了关键细胞通路和主要癌症标志物的表达活性，以剖析原发性和转移性肿瘤的变化。
图1. 研究概述
研究团队计算了来自多个批量配对RNA-seq表达队列的原发性肿瘤及其配对转移性肿瘤的TD比率，包括5个四重配对的结直肠癌（COAD ）样本、46个配对的原发性和转移性乳腺癌（BRCA）样本。结果显示， 不同类型转移性肿瘤的OT和转移TT之间通常具有平衡的转录组相似性，但其与TT的相似性明显更高；相比之下，原发性肿瘤与其OT在转录水平上基本相似 。此外，结肠癌肝转移瘤和BRCA肝、脑转移瘤的数据显示， 转移灶的转录组变化可能特定于转移TT，即与特定器官的转移特性相吻合 。值得注意的是， 全转录组水平上，转移性肿瘤的适应性转移和原发肿瘤的保守性趋势仍十分明显。
为更全面地解析不同癌症类型的转录组变化，研究团队分析了大规模、非配对的泛癌症RNA-seq数据集，包括306个来自TCGA的原发肿瘤样本、194个来自MET500的转移性肿瘤样本以及5,663个来自GTEx的正常非癌症组织样本，计算了原发肿瘤和转移肿瘤的TD比率。结果显示， 在大多数情况下，原发肿瘤的转录组与其OT转录组更为接近，而不是转移TT转录组；转移肿瘤的转录组一般处于等距位置 。
图 2. 在RNA-seq非配对队列中，原发性和转移性肿瘤的转录组图谱与其配对非癌组织的比较
接下来，研究团队计算了通路水平的TD比率，以确定原发和转移肿瘤中基因表达更接近TT或OT的关键生物学通路，并引入了一个比较指标—— Δ通路特异性TD比率 。Δ通路特异性TD＞1，肿瘤通路基因的转录组与OT转录组更相似；Δ通路特异性TD＜1，肿瘤通路基因的转录组与TT转录组更相似。
研究团队分析了COAD和BRCA配对数据集的肝转移瘤、具有配对和晚期脑转移的BRCA原发肿瘤， 并特别注意了两种通路 ：(1)在原发组和转移组之间Δ通路特异性TD比从低（<1）到高（>1）（或反之）的通路，这标志着在转移过程中通路的表达发生了显著变化；(2)在原发癌症中Δ通路特异性TD高的通路，这可能标志着原发癌症正在通过其OT的表达变化为转移做准备。
结果显示， 在各种癌症类型中，通路特异性改变指向转移中关键的适应性转录组变化，原发肿瘤显示出与转移的TTs更匹配的基因表达 。如结肠癌和BRCA肝转移瘤在胆汁酸代谢和凝血通路上的表达与肝脏更为相似，而非原发肿瘤；同样，BRCA脑、肺、卵巢和皮肤转移瘤在脂质代谢（如脂肪生成）方面与肝脏的表达更为接近。此外， 原发肿瘤在基因表达上虽与OT大体相似，但已显示出向转移做好准备 。以原发乳腺肿瘤为例，其通过NF-κB表达的OXPHOS和TNF-α信号通路与脑部转移瘤更为相似，而非乳腺，这可能表明了转移准备机制的存在。
值得注意的是， 与同一癌症类型的转移性肿瘤相比，原发肿瘤具有多种癌症特征，如激活侵袭和转移 。上述结果表明， 肿瘤在发生转移之前和之后都可能适应转移，解析这两种主要趋势和突出通路有助于阻止转移发生。
图 4. 癌症标志物在原发和转 移性肿瘤中的活性
综上所述，研究团队跨多种癌症类型、首次对原发和转移性肿瘤的非癌性OTs和TT表达情况进行了系统性分析；利用几个最大的公开数据集并整合了多种数据类型来构建集合数据集，在通路和癌症标志物水平上探究了转录组的变化，深入剖析了原发性和转移性肿瘤之间的差异。 总之，该研究提供了一个全转录组、泛癌症视角，以说明癌症肿瘤对其转移龛的适应情况。
论文原文：
Neel Sanghvi, Camilo Calvo-Alcañiz,Stefano Scalera, et al. Charting the transcriptomic landscape of primary and metastatic cancers in relation to their origin and target normal tissues. Sci Adv. 2024(12). Vol 10, Issue 49.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn0220
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