撰文： six

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亮点：

1. 首次通过机器学习揭示尿路上皮癌的四大分子亚型，并阐明其独特的肿瘤微环境特征。

2. 精准预测：数字病理学实现了通过 H&E 切片直接预测分子亚型的可能性，为快速临床分型铺平道路。

3. 治疗革新：明确 PD-L1 抑制剂治疗的获益人群，为个性化疗法的设计提供新依据。

1 、前言

近年来，免疫检查点抑制剂的出现，掀起了肿瘤治疗的新浪潮。然而，对于尿路上皮癌（ UC ）患者， PD-L1 抑制剂的疗效差异明显。为什么有些患者受益匪浅，而另一些却无动于衷？

近日，发表在《 Cancer Cell 》杂志上的一篇题为“ Molecular heterogeneity in urothelial carcinoma anddeterminants of clinical benefit to PD-L1 blockade ”的研究论文为我们带来了全新视角，突破传统的“单一治疗适应症”框架，探索 UC 的分子异质性如何影响免疫治疗的成功与否。

2 、研究背景

尿路上皮癌是男性常见的恶性肿瘤之一，年新发病例超 8 万，死亡人数近 2 万。 PD-L1 抑制剂近年来获得批准，用于治疗不同阶段的 UC 。然而，只有部分患者对这种免疫疗法产生积极响应。传统生物标志物如 PD-L1 免疫组化和肿瘤突变负荷难以有效预测疗效，这也使得明确 UC 的分子异质性成为亟待解决的难题。

本研究整合了四项大型随机对照试验的数据，试图通过多组学分析及机器学习，分解 UC 背后的分子复杂性，为精准治疗提供新思路。

3 、研究内容

肿瘤微环境中的“性格特征”

通过对 2803 名 UC 患者的肿瘤样本进行 RNA 测序，研究团队应用非负矩阵分解（ NMF ）算法，结合其他多组学数据，识别出了四种分子亚型。首先是 Luminal Desert （腔型贫免疫型），这一亚型的肿瘤微环境中免疫浸润极低，几乎没有 T 细胞和 B 细胞的参与，同时表现出显著的代谢活跃特征，表明其免疫反应能力受限。

Stromal （基质型）则以成纤维细胞和细胞外基质信号的显著富集为特征，展现了一个被“屏障”包围的肿瘤环境，这种特性使得免疫细胞难以有效进入肿瘤部位。

与前两种相比， Immune （免疫型）展现出强烈的免疫反应，其肿瘤微环境中充满 T 细胞、 B 细胞和浆细胞等免疫成分，同时伴有较高的 PD-L1 表达，这使得这一亚型成为 PD-L1 抑制剂的潜在受益者。

最后， Basal （基底型）肿瘤表现出独特的基底表型，伴随大量中性粒细胞浸润，提示其免疫微环境中可能存在复杂的炎症反应。

图 1 具有不同肿瘤微环境的尿路上皮癌中的 4 种分子亚型

谁是免疫治疗的“天选之子”？

研究团队进一步分析了 PD-L1 抑制剂在不同亚型中的疗效，并揭示了分子特征与治疗效果之间的微妙联系。

对于免疫型（ NMF3 ）患者来说， PD-L1 抑制剂无疑是“天降神兵”。这些患者的肿瘤不仅具有高水平的 PD-L1 表达，而且富含 B 细胞和效应 T 细胞，最终使他们的中位总生存期达到了 17.5 个月，是所有亚型中表现最为亮眼的。

而基底型（ NMF4 ）患者中，尽管免疫环境较为复杂，但 PD-L1 高表达者同样显著受益，中位总生存期从传统疗法的 8.3 个月延长至 10.3 个月。

与之相比，腔型贫免疫型（ NMF1 ）和基质型（ NMF2 ）则表现出明显的“冷淡”。这些亚型的肿瘤缺乏足够的免疫细胞浸润，特别是在腔型贫免疫型中， T 细胞几乎无法进入肿瘤核心，这使得 PD-L1 抑制剂难以发挥作用。

图 2 每种 NMF 亚型的 OS 概率，蓝色： atezolizumab; 红色：对照

这一发现进一步表明，免疫治疗的成功很大程度上依赖于肿瘤微环境中的免疫细胞活动，而不是单纯的 PD-L1 表达水平。

图 3 UC NMF 亚型的生物学特性

数字病理学：加速分型的未来之路

为了将分子分型的研究成果转化为临床应用，研究团队通过人工智能驱动的深度学习模型，分析超过 1000 张肿瘤切片中的组织特征（如肿瘤细胞密度、免疫细胞浸润等），快速预测患者的分子亚型。该方法在独立验证数据集上的 AUC 高达 0.86 ，特别是在区分免疫型和基底型肿瘤时表现优异。

图 4 预测 UC NMF 亚型的数字病理学

此外，模型还能够准确预测与亚型相关的生物学特征。例如，免疫型肿瘤中淋巴细胞和巨噬细胞的密度显著升高，而基质型肿瘤则展现出更高的成纤维细胞密度和基质信号。

图 5 UC NMF 亚型的体细胞改变

此外，研究还发现基底型（ NMF4 ）肿瘤中中性粒细胞显著富集，主要由肿瘤细胞高表达粒细胞趋化因子（如 CXCL1 、 CXCL2 ）驱动。这种特性塑造了独特的免疫微环境，可能影响其致病性和治疗反应。

图 6 基底肿瘤中中性粒细胞增多

科学的下一步：让治疗更精准

研究团队不仅揭示了分型，还为每种亚型的治疗策略指明了方向。例如，腔型贫免疫型的患者可能从结合 FGFR3 抑制剂的组合疗法中获益；基质型患者则需要联合 TGF- β抑制剂以打破基质屏障；而免疫型和基底型患者，则可以通过调整 PD-L1 抑制剂的联合用药策略进一步提高疗效。

图 7 UC 分子亚型 RNA 谱、富集的体细胞改变、 PD-L1 IC 表达、 CD8 T 细胞浸润模式和拟议的联合治疗靶点

4 、总结

这一研究不仅绘制了膀胱癌的全新分子地图，还让我们看到了精准治疗的无限可能。从发现四种截然不同的分子亚型到揭示免疫治疗的潜在获益人群，这些成果将膀胱癌的治疗从“盲人摸象”带入了“对症下药”的新时代。同时， AI 技术的引入，简化了诊断流程，让复杂的分子分型成为普惠医疗的一部分。

5 、展望

未来，这一分类模型有望在更大范围内推广，并应用于更多癌种。而对于膀胱癌，研究提示我们可以开发针对亚型的组合疗法，比如结合靶向 FGFR3 的药物用于腔隙型，或结合 TGF-β 抑制剂用于基质型。在 AI 与分子生物学技术的助力下，癌症治疗将从粗放式管理走向精准化定制，为每位患者找到最合适的治疗方式。这不仅是肿瘤研究的进步，也是患者福祉的希望所在。

教授介绍

Romain Banchereau 博士是著名的免疫学家和肿瘤生物学家，现任基因泰克（ Genentech ）公司肿瘤免疫研究的负责人。他的研究专注于肿瘤免疫学、系统性免疫失调（如狼疮）及个性化治疗策略，尤其关注先天免疫与适应性免疫在疾病中的相互作用。他在基因组学和转录组学分析方面拥有深厚的专业背景，通过整合多组学数据解析疾病分子机制。 Banchereau 博士的工作涵盖从基础研究到临床转化的广泛领域，发表了多篇高影响力的论文，包括在《 Nature Medicine 》和其他顶级期刊上的重要成果。

参考文献

Romain Banchereau, et al. Molecular heterogeneityin urothelial carcinoma and determinants of clinical benefit to PD-L1 blockade CancerCell (2024). https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.10.016 .