Br J Cancer| 免疫沙漠和免疫排斥型肿瘤的关键机制和治疗机会

目前 许多患者对免疫 检查点疗法（ ICT ）难以治疗， 由于 他们的肿瘤被认为是 “ 冷 ” 肿瘤 —— 也就是说，他们不允许 T 细胞（所谓的 “ 沙漠 ” 肿瘤）的产生或现有抗肿瘤 T 细胞（ T 细胞除外的肿瘤）的浸润。沙漠型肿瘤通过利用源自其遗传不稳定性的抑制性肿瘤因子靶向 APC 来干扰抗原处理和 T 细胞的启动。相比之下， T 细胞 排斥型 肿瘤的特点是通过障碍物（如纤维化和肿瘤细胞诱导的免疫抑制）阻止有效抗肿瘤 T 淋巴细胞浸润癌症肿块。 因此 深入探讨癌 而对于 T 细胞 “ 荒漠化 ” 和 “ 排斥 ” 的关键机制 目前缺乏系统的研究认识 。

来自芬兰图尔库大学的研究人员在Nature子刊British Journal of Cancer期刊发表《Resistance to immune checkpoint therapies by tumour-induced T-cell desertification and exclusion: key mechanisms, prognostication and new therapeutic opportunities》综述， 该论文深入探讨癌症细胞在ICT难治性肿瘤中诱导T细胞“荒漠化”和“排斥”的关键机制，将填补对这些促肿瘤机制的认识，有助于研究人员开发新的免疫疗法，有望释放ICT在难治性患者中的临床益处。

癌症免疫循坏

ICT 反应的第一个条件规则是肿瘤抗原以肽的形式成功地以 MHC 依赖性呈递给 T 细胞受体（ TCR ），这导致抗肿瘤效应淋巴细胞克隆扩增群体的产生（橙色， 1-3 期）。从 T 细胞生成阶段开始，它强调对实现 ICT 临床益处至关重要的关键事件，如 T 细胞的激活（红色， 4-6 期）、 T 细胞耗竭（蓝色， 7-9 期）和记忆反应（绿色， 10-12 期）。简言之，在临床试验中，试图改善复发患者 ICT 反应的努力目前集中在改善 T 细胞效应功能，靶向新的免疫检查点调节因子（如淋巴细胞活化基因 3 （ LAG-3 ））和共刺激激动剂（如诱导型 T 细胞共刺激剂（ ICOS ）激动剂），以及使用表观遗传学调节剂增强记忆表型。

事实上，已经表明， ICT 反应与晚期实体瘤中 T 淋巴细胞的密集肿瘤浸润相关，其特征主要是组织学切片中 CD4 和 CD8 阳性标志物的高肿瘤内水平。这些肿瘤通常被称为 “ 热 ” ，因为它们表现出免疫细胞浸润的炎症特征。相反，非炎症肿瘤普遍对 ICT 不敏感，因此被归类为 “ 冷 ” ， 冷肿瘤可进一步分为两个亚组： “ T 免疫 沙漠 ” 肿瘤，其缺乏产生抗肿瘤 T 细胞，并且在肿瘤基质中浸润的 T 细胞数量非常少，以及 “ 免疫排斥 ” 肿瘤，其中现有的抗肿瘤 T 淋巴细胞被排除在肿瘤基质外，并保留在肿瘤外围。

T细胞沙漠和排斥驱动ICT抗性的关键机制

癌症免疫编辑 推测， 肿瘤可能会 发展 诱导免疫细胞功能的特定调节，包括抑制 DC 的成熟和激活，从而提高肿瘤预防 CTL 生成和逃避免疫监视的能力。沙漠肿瘤可以隐藏在免疫系统之外，对 ICT 普遍不敏感。免疫抑制的 TME 情况下， MHC I 类（人类 HLA-A ）水平下调 ， 导致 肿瘤细胞的受损抗原处理和呈递 ， 进而 会影响 ICT 结果，例如 β-2- 微球蛋白（ β2M ）表达丧失，从而影响 HLA-A 的细胞表面表达，进而损害 CTL 的抗原呈递。考虑到 APC （主要是 DC ）中 MHC II 类机制在抗原处理和呈递方面的缺陷，导致 T 细胞启动和 CTL 产生不足 。

克服癌症患者T细胞沙漠和排斥化的理性设计

对于恢复 “ 沙漠 型 ” 肿瘤中 DC 免疫原性来恢复 T 细胞生成，结合上述阐述的关键机制，可以 采用的组合治疗策略有：

A： GVAX疫苗增强全身和局部GM-CSF水平，以重新建立单核细胞衍生的DC的免疫原性功能，从而产生抗肿瘤T细胞。

B： 基于信使核糖核酸的基因治疗疫苗TriMix通过恢复免疫抑制DC中共刺激分子水平来重振免疫突触，从而改善抗肿瘤T细胞的启动。

C： 使用4-ipp MIF抑制剂破坏MIF与多个靶点的结合，可调节肿瘤细胞内的乳酸代谢，从而增强抗CTLA-4反应。

D： 使用C36L1治疗肽阻断DC中的MIF/CD74免疫抑制轴可恢复免疫原性表型，并释放抗肿瘤T细胞启动和癌症免疫监视。

E： Tebentafusp（由可溶性TCR与抗CD3免疫效应器结构域融合而成）触发T细胞沙漠肿瘤（如转移性葡萄膜黑色素瘤）的免疫激活。

F： 临床级精确基因组编辑有助于固有TCR基因的失活和新抗原特异性TCR链的整合，用于抗肿瘤T细胞的克隆扩增。

总结

癌症免疫治疗不断发展的前景揭示树突状细胞动力学在抗原处理和T淋巴细胞启动中的关键作用，塑造了冷肿瘤的ICT功效。因此，越来越多的人致力于开发组合方法来控制这些动力学。 目前的组合方法基于药理学策略，靶向由冷肿瘤肿瘤细胞诱导或分泌的特异性先天检查点调节因子，抑制局部DC的免疫原性反应。

此 外，新的自体 DC 疫苗接种策略和使用 mRNA 疫苗的基因治疗方法为增强 T 细胞启动和共刺激提供潜力。免疫肿瘤学领域的不断发展凸显了解 T 细胞荒漠化和排斥的分子机制的重要性，特别是与肿瘤的遗传不稳定性导致冷肿瘤有关的分子机制。 进一步研究肿瘤分泌体的多样性，并利用难治性活检的表观遗传学证据，有可能揭示新的见解。 这些发现可能有助于开发下一代天然免疫疗法，旨在释放难治性 冷 肿瘤的免疫原性，补充 ICT 并改善癌症患者的总体反应。

Reference：Wang, M.M., Coupland, S.E., Aittokallio, T.et al. Resistance to immune checkpoint therapies by tumour-induced T-cell desertification and exclusion: key mechanisms, prognostication and new therapeutic opportunities. Br J Cancer (2023). https://doi.org/10.1038/s41416-023-02361-4