Dev Cell | 杜文静/贺晓静/赵海涛合作揭示肝癌中GABA从头合成的机制及其促进肝癌转移的功能
GABA 是哺乳动物中枢神经系统 （CNS） 中的主要抑制性神经递质，但也存在于多种非神经组织中，包括周围神经和内分泌系统。近年来有研究发现GABA也存在于某些肿瘤包括肿瘤微环境 （TME） 中，通过作用于肿瘤细胞或免疫细胞表面的受体，激活下游信号通路，调控肿瘤生长。在神经系统中，环境中的GABA 水平受到高亲和力钠依赖性 GABA 转运体的严格控制，但GABA 转运体是否在肿瘤中发挥作用仍不清楚。此外，有些肿瘤细胞能够合成GABA，然而肿瘤细胞内能否以及如何感知GABA尚未可知。因此，确定GABA转运体对TME中GABA调控肿瘤的作用，肿瘤细胞从头合成GABA的代谢途径，以及肿瘤细胞如何感知GABA的机制，将为开发肿瘤治疗的新靶点提供思路。
2024年12月30日，中国医学科学院基础医学研究所 杜文静 教授课题组、华中科技大学生命科学与技术学院 贺晓静 教授、与北京协和医院肝外科 赵海涛 教授合作，在 Developmental cell 杂志在线发表了题为 The de novo synthesis of GABA and its gene regulatory function control hepatocellular carcinoma metastasis （ GABA 的从头合成及其基因调控功能控制肝癌转移） 的研究长文， 解析了肝癌（HCC）中γ-氨基丁酸（GABA）的从头合成途径，揭示了神经递质GABA作为一种oncometabolite促进HCC转移的功能及机制，发现了GABA调控肿瘤的新行为方式。
在该研究工作中，研究人员首先在不同疾病阶段的 HCC 患者样本队列中明确了 GABA的积累与 HCC 进展和转移呈正相关。通过构建尾静脉注射肺转移、肝原位注射转移等多种小鼠肿瘤转移模型，发现GABA可以促进HCC的转移。敲降GABA转运体SLC6A12后补充GABA，并不能挽救HCC的转移，然而抑制或敲降GABA受体并不会影响GABA促进HCC转移的功能，说明GABA通过其转运体SLC6A12进入肝癌细胞内促进HCC转移，而不是通过传统意义上的细胞表面受体发挥作用。
GABA 可以从谷氨酰胺 （glutamine） 由谷氨酸脱羧酶 （GAD1、GAD2） 代谢产生，或者从腐胺 （putrescine） 通过二胺氧化酶 （DAO） 和醛脱氢酶 （其中ALDH9A1是主要形式） 合成。研究人员通过基因表达检测发现，在包括HCC在内的23种癌细胞系中，ALDH9A1的表达远远高于GAD1。分别用[U5- 13 C]-glutamine或[U4- 13 C]-putrescine培养细胞通过代谢流检测发现，ALDH9A1 的耗竭降低了来自putrescine的 m+4 13 C 标记 GABA 的比例，表明ALDH9A1 是 HCC中负责从putrescine合成 GABA 的主要代谢酶。敲低ALDH9A1显著抑制HCC的转移，而外源添加 GABA 能挽救HCC的转移能力，表明 ALDH9A1通过其产生GABA促进了HCC转移。详细的分子机制研究发现，GABA能够直接结合β-catenin，并且更倾向于与未磷酸化的β-catenin相互作用，阻断其S33位的磷酸化，抑制泛素化降解，从而加强β-catenin蛋白稳定性与入核，最终通过Wnt/β-catenin信号通路的激活促进HCC的转移。当β-catenin被抑制时，GABA失去了促进HCC转移的能力。更为有趣的是，研究人员发现β-catenin转录上调SLC6A12，GABA -β-catenin-SLC6A12通路存在正反馈回路，即：外源添加GABA导致 β-catenin稳定，进而上调 SLC6A12 的表达，导致更多的 GABA 被转运到细胞中以稳定β-catenin。
综上所述， 本研究解析了HCC中 ALDH9A1 介导从腐胺从头合成 GABA 的代谢通路，阐明GABA 是一种促进肝癌转移的oncometabolite，发现GABA-β-catenin-SLC6A12正反馈回路在HCC转移中的重要作用，揭示β-catenin可能是HCC内GABA的天然感受器，通过感知GABA的水平来调节肿瘤细胞的命运决定。总之，这些发现提供了一种通过阻断 GABA 合成或阻止其转运来抑制HCC 转移的潜在治疗方法。
值得注意的是，GABA目前被广泛用作各种市场上的功能性食品配料，由于其具有改善情绪、睡眠或缓解焦虑等的作用，许多人将 GABA 作为保健品服用。本研究结果 提醒人们在考虑服用GABA时需要谨慎，特别是癌症患者。
中国医学科学院基础医学研究所杜文静教授，华中科技大学生命科学与技术学院贺晓静教授，北京协和医院肝外科赵海涛教授，为论文共同通讯作者。助理研究员李莉博士，康有力硕士 （已毕业） ，程润宁硕士 （在读） 为共同第一作者。
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.12.007
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