【Leukemia】髓系肿瘤伴der(1;7)(q10;p10)具有独特的临床和突变特征

3385例髓系肿瘤中，在常规细胞遗传学和/或基于测序的拷贝数分析的基础上，共鉴定出148例der(1;7)(q10;p10)，并利用全外显子组测序（WES）和/或靶向捕获测序研究临床特征和突变谱，并与单独具有-7/del(7q)（n=376）和1q三体（+1q）（n=54）的病例进行比较。剩余的2808例定义为为“OTHER”。

以944例德国MDS患者作为种族间对照。der(1;7)（q10;p10）在亚洲（54/936）比德国（4/944）骨髓增生异常综合征（MDS）病例中更为普遍（5.8% vs. 0.4%）。与 −7/del（7q）和+1q相比， der(1;7)（q10;p10）中更富集MDS（72.3%）而非急性髓系白血病（AML）（23.6%）和MDS/骨髓增生性肿瘤（MPN）（3.4%）。MDS伴原细胞增多（MDS-EB）在der(1;7)(q10;p10)(+) MDS患者中的比例少于 −7/del(7q)(+) MDS患者中，但多于+1q患者中。继发性AML在der(1;7)(q10;p10)(+) AML中比在非der(1;7)（q10;p10）病例中更富集。与 −7/ del(7q) MDS患者相比，der(1;7)(q10;p10)(+) MDS患者的血红蛋白水平明显更高、血小板计数更高、原始细胞计数更低。

相对于OTHER MDS，der(1;7)(q10;p10)(+) MDS和 −7/del(7q)(+) MDS的总生存期明显更短，白血病转化速度更快，并且der(1;7)(q10;p10)(+) MDS患者比 −7/del(7q) MDS患者有稍好的OS和较慢的白血病进展；而+1q MDS患者显示出更好OS的趋势。与OTHER MDS患者相比，der(1;7)(q10;p10)(+) MDS患者倾向于发生无AML进展死亡；值得注意的是，在der(1;7)(q10;p10)(+) MDS患者中感染相关死亡占非白血病死亡的比例高达45%，而在 −7/del（7q）和OTHER MDS中分别为13.9%和10.8%；+1q MDS患者也表现出类似的趋势，感染相关原因占60%。

对26例der(1;7)(q10;p10)（+）病例的已知驱动基因和基因突变进行靶向捕获测序，发现148例der(1;7)(q10;p10)（+）病例中有132例（89.2%）具有一个或多个基因突变（图1A）。与其他亚组（范围1.7-1.9）相比，der(1;7)(q10;p10)（+）病例的平均突变数（2.8/样本）显著更高（P<0.001）。der(1;7)(q10;p10)（+）病例中最常发生突变的基因包括RUNX1、EZH2、ETNK1、U2AF1、DNMT3A、BCOR、ETV6、TET2、GATA2、MYB、IDH1、PHF6和ASXL1，其中大部分基因在der(1;7)(q10;p10)（+）中的突变频率高于其他亚组（图1B）。转录因子基因（包括RUNX1、BCOR、ETV6、GATA2、MYB和CEBPA）占这些基因的一半，是der(1;7)(q10;p10)（+）病例的主要突变靶点（图1C）。还观察到影响其中部分转录因子基因的多个突变，包括RUNX1、ETV6、MYB和GATA2，表明在der(1;7) (q10;p10)（+）群体中存在强大的选择压力，有利于这些突变（图1A）。总体而言，62.2%的der(1;7)(q10;p10)（+）病例至少携带一个转录因子突变，比der(1;7)(q10;p10)（ −）病例的频率高得多（图1C）。此外+8和del（20q）在der(1;7)(q10;p10)（+）病例中很常见；而TP53突变和del（5q）很少出现，与 −7/del（7q）、+1q和OTHER病例中这些突变的高频率形成鲜明对比。

在der(1;7)（q10;p10）的常见突变靶点中，MYB和ETNK1两个基因在OTHER和- 7/ del（7q）亚群中很少发生突变，因此是der(1;7)(q10;p10)（+）的高度特征。MYB突变在+1q病例中也很常见（图1B）。大多数变异为蛋白质截断，并广泛分布在整个编码序列中，因此导致功能丧失（图2A）。MYB突变存在于13.1%的MDS和11.4%的der(1;7)(q10;p10)(+) AML中，但在der(1;7)(q10;p10)（ −）病例中很少检测到（图2B）。有和没有MYB突变的患者的全血细胞计数没有显著差异。突变谱在MYB突变型（mut）和野生型（wt）病例之间没有实质性差异；MYB-mut病例的OS比MYB-wt病例短但无统计学意义。ETNK1是另一个在der(1;7)(q10;p10)（+）病例中唯一突变的基因，18%的der(1;7)(q10;p10)（+）病例携带频繁的ETNK1突变，显示出影响N244的突出突变热点。突变在MDS病例中具有高度特异性（24.3%），在AML病例中仅为2.9%，与der(1;7)(q10;p10)( −)MDS（2.6%）和MDS/MPN（3.3%）病例相当（图2A， B）。与不典型慢性髓系白血病一样，在der(1;7)(q10;p10)（+）髓系肿瘤中ETNK1突变与SETBP1突变显著共同发生（P=0.042），而+8倾向于与ETNK1突变互斥（P=0.0078）（图2C）。值得注意的是，ETNK1-mut (1;7)(q10;p10)（+）病例表现为嗜酸性粒细胞增多（平均：6.2% vs. 14.8%）（P=0.025）。ETNK1突变MDS患者预后较ETNK1-wt差。

接下来使用RNA测序检测了10例der(1;7)(q10;p10)（+）、20 - 7/del（7q）和62例OTHER MDS患者的基因表达谱。正如预期，作者证实了等位基因剂量的影响：在1q和7q上，基因的表达分别升高和降低，而个体基因的影响高度可变。例如，EZH2和CUX1的基因表达一致降低，它们是两种主要的抑癌因子，也是各种髓系肿瘤中7q突变和局灶性缺失的常见靶点，而1q上的几个癌基因，如AKT3、BCL9、NCSTN、LAMC1、MDM4和RIT1的表达升高。这些抑癌因子和癌基因的失调可以解释der(1;7)(q10;p10)(+) MDS的发病机制。其中特别令人感兴趣的是MDM4，因为MDM4是p53功能的负调节因子，而缺乏TP53突变是der(1;7)(q10;p10)（+）病例的另一个独特特征。1q gain引起的MDM4表达升高与其他肿瘤+1q中TP53突变的缺乏有关。与这些报道一致，在TP53突变MDS中也观察到p53信号通路基因的表达下调，无论是否伴有- 7/del(7q)，在der(1;7)(q10;p10)（+）病例中也被证实（图2D）。TP53突变在单独+1q的病例中也很常见，然而TP53突变往往比+1q突变的细胞比例更大，表明+1q克隆是从先前存在的TP53突变克隆中进化而来的，这意味着der(1;7)（q10;p10）和+1q单独突变之间存在不同的发病机制。

最后，为了研究der(1;7)(q10;p10)（+）克隆演变，作者通过评估变异等位基因频率来推断遗传改变的获得顺序。在大多数情况下，der(1;7)（q10;p10）、del（20q）以及DNMT3A和ETNK1突变代表主要克隆，表明它们在克隆进化过程中起源较早；而der(1;7)（q10;p10）中的特征性转录因子基因突变，如ETV6、GATA2和MYB，是相对较晚发生的事件。此外，在健康个体发生AML/ MDS之前，der(1;7)（q10;p10）鉴定为克隆嵌合体。根据SNP阵列数据对来自日本BioBank的179417名健康个体的CNAs进行调查，发现29人同时存在1q gain和7q确实，从而提示der（1;7)(q10;p10)，其中4人后来死于AML或MDS。另一个有趣的发现在于，通过双测序分析64人(包括6个der（1;7)(q10;p10)）的突变时，仅在der(1;7)（q10;p10）个体中发现了ETNK1热点突变。146份BBJ样本的数字PCR （ddPCR）也仅在der（1;7）（q10;p10）患者中发现这些热点突变。鉴于ETNK1突变与der(1;7)（q10;p10）之间强烈而独特的关联，ETNK1突变可能在der(1;7)(q10;p10)（+）髓系肿瘤作为克隆性造血的早期演变过程中获得

der(1;7)(q10;p10)（+）髓系肿瘤具有许多独特的遗传特征和独特的血液学特征，因此可代表髓系肿瘤的一个独特亚型，最近来自IWG队列的研究结果也支持了这一点。鉴别髓系肿瘤的这一亚群可以为这些患者提供更好的预后和治疗。与1q gain相关的MDM4表达升高表明MDM4抑制剂可能在这些肿瘤中发挥作用，需要在未来的临床环境中进行评估。