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导语：这篇综述了肾细胞癌（RCC）的流行病学、临床表现、病理生理学及治疗管理，提供了对RCC当前研究和治疗进展的全面概述，提供了最新的RCC治疗策略，并为未来的研究方向提供参考。

肾细胞癌（RCC）是一种常见的泌尿系统肿瘤，在全球范围内具有较高的发病率和死亡率。近年来，随着对RCC分子病理学研究的深入，针对其病理生理学和免疫生物学的治疗方法不断涌现。尽管如此，RCC的治疗效果仍存在局限，特别是  在晚期或转移性RCC患者中。

2024年9月， JAMA 发表了题为“Renal Cell Carcinoma A Review”的综述，全面总结了肾细胞癌（RCC）的流行病学、临床表现、病理生理机制以及最新的治疗策略。通过系统性回顾2013年至2024年间的临床试验、Meta分析，提供了对RCC当前研究和治疗进展的深入分析，旨在为医疗专业人员提供最新的治疗策略，并为未来的研究方向提供参考。

检索关键词包括“renal cell carcinoma”和“kidney cancer”，共筛选出2 469项临床试验和1 184项Meta分析。根据研究设计、研究质量、相关性和样本量，最终纳入89项研究，包括6项流行病学研究、3项叙述性综述、6项系统评价、37项队列研究、19项临床试验、8项指南和10篇关于病理生理学或遗传学的文章。

内容概述

流行病学

2022年全球RCC新发病例约434 840例，主要分布在欧洲、大洋洲和北美。RCC是全球癌症相关死亡的第15大原因，2020年报告死亡超过179 000例。2015至2019年间RCC的发病率每年约增加1%，美国2016至2020年间RCC的死亡率每年下降约2%，部分归因于治疗的改进。RCC的发病高峰年龄在60至70岁之间，男性比女性更常见。

透明细胞RCC是最常见的组织学亚型，占75%-80%，其特征是Von Hippel Lindau（VHL）肿瘤抑制基因的失活。许多患者在腹部影像学检查中偶然发现RCC，70%的患者在诊断时处于Ⅰ期。对于早期RCC，部分或根治性肾切除术可以达到超94%的5年癌症特异性生存率。对于晚期或转移性RCC，免疫检查点抑制剂或免疫检查点抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂的联合使用，客观缓解率在42%至71%，中位总生存期为46至56个月。

在遗传性肾癌综合征方面，约5%至16%的Ⅲ或Ⅳ期RCC病例继发于遗传性肾癌综合征。对于50岁以下诊断RCC、双侧RCC或单侧肾脏多个肿瘤的患者，应考虑遗传易感性。

临床表现及诊断

经典的三联征——腰痛、腹部肿块和血尿——在新诊断的患者中出现的比例并不高，据统计不到10%。这可能是因为RCC在早期往往缺乏明显的症状，或者症状较为轻微，不易引起患者的注意。此外，肾细胞癌的生长位置和大小也会影响症状的表现，较小的肿瘤或位于肾脏深处的肿瘤更难通过外部观察或触诊发现。

据文献报道，大约37%至61%的RCC患者是在进行腹部影像学检查时意外诊断出的。这种“偶然发现”的情况通常与肿瘤的大小有关，较小的肿瘤更有可能在无症状时被检测到。随着肿瘤的增长，可能会出现更多的症状，如腰痛或血尿，这些症状可能与肿瘤侵犯周围组织或引起尿路阻塞有关。

随着肿瘤的增长，可能会出现更多的症状，如腰痛或血尿，这些症状可能与肿瘤侵犯周围组织或引起尿路阻塞有关。值得注意的是，随着影像学技术分辨率的提高，即使是较小的肾脏异常也能被及时发现，这为肾细胞癌的早期诊断和治疗提供了机会。

但如何准确区分良性和恶性肾脏病变，以及如何为这些无症状的肿瘤制定最佳的管理策略呢？对于这些偶然发现的肾脏病变，医生需要综合考虑患者的年龄、健康状况、肿瘤的大小和生长速度，以及其他可能的风险因素，来决定是否进行活检、手术或其他治疗方式。这种个体化的治疗策略有助于避免过度治疗，同时确保患者得到适当的关注和管理。此外，对于偶然发现的肾脏肿瘤，定期的随访和监测也显得尤为重要，以便于及时发现肿瘤的任何变化，并采取相应的治疗措施。

表1 肾细胞癌分期与预后概述

局部RCC肾切除术后的系统治疗

局部RCC患者在肾切除术后的系统治疗主要采用辅助疗法，旨在提高无病生存率和总体生存率。免疫检查点抑制剂如帕博利珠单抗（Pembrolizumab）在关键研究KEYNOTE-564中显示出对中高危透明细胞RCC患者具有显著的无病生存和总体生存益处。该研究对994名患者进行了随机分组，分别接受一年的帕博利珠单抗或安慰剂治疗。结果显示帕博利珠单抗治疗组在30个月时的无病生存率较安慰剂组提高了9个百分点（77%对比68%），风险比为0.72，显著降低疾病复发风险。同时，帕博利珠单抗组的总体生存率亦有所提升，确立了其在局部RCC辅助治疗中的地位。因此，对于局部RCC患者，尤其是中高危群体，在肾切除术后采用帕博利珠单抗等免疫检查点抑制剂作为辅助治疗已成为一种新的治疗选择。

VHL病相关RCC的管理

Von Hippel-Lindau（VHL）病相关的肾细胞癌（RCC）患者常表现为双侧、多发性肿瘤。对于VHL病患者中小型RCC的监测，通常采用定期超声或MRI成像，直至肿瘤增长至3厘米时，再考虑进行部分肾切除或消融治疗。这种保守治疗策略旨在降低患者终身患慢性肾病的风险。

2021年，HIF2α的小分子抑制剂Belzutifan获得批准，用于治疗与VHL病相关的透明细胞RCC。Belzutifan通过抑制HIF2α活性，阻断VHL相关RCC的关键驱动因素。在一项包含61名VHL病患者的Ⅱ期研究中，Belzutifan显示出对RCC肿瘤的客观反应率为59%，对中枢神经系统血管瘤和胰腺神经内分泌肿瘤的反应率分别为38%和90%。两年随访数据显示，Belzutifan治疗的患者中，VHL相关手术次数及其并发症（如慢性肾病、胰腺功能不全、神经功能缺陷）显著减少，表明Belzutifan在VHL病相关RCC管理中具有潜在的治疗价值。

晚期和转移性RCC的风险分层（Risk Stratification）

国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）通过识别6个独立的风险因素对晚期和转移性RCC患者进行风险分层这些风险因素包括：中性粒细胞计数高于正常上限、血红蛋白低于正常下限、血小板计数高于正常上限、钙含量高于正常上限、Karnofsky表现状态低于80%以及从诊断到系统治疗的时间少于1年。

基于这些风险因素，IMDC将患者分为低危（0个风险因素）、中危（1-2个风险因素）和高危（≥3个风险因素）三组，以预测生存结果。在转移性RCC患者中，风险因素的存在显著影响患者对治疗的响应和总体生存期，从而为临床决策提供了重要的预后信息。

晚期和转移性RCC的系统治疗（Systemic Therapy）

晚期和转移性RCC的系统治疗策略主要包括免疫疗法和靶向疗法。目前，细胞毒性化疗对此类RCC疗效不佳，因此治疗重点转向免疫检查点抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。免疫检查点抑制剂通过阻断程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配体（PD-L1和PD-L2）之间的相互作用，恢复CD8+细胞毒性T细胞对RCC的效应功能，诱发抗肿瘤免疫反应。此外，TKIs通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体信号通路，阻断肿瘤血管生成。

当前的一线治疗方案包括两种免疫检查点抑制剂的联合应用，或免疫检查点抑制剂与TKIs的联合治疗，如Ipilimumab（抗CTLA-4）联合Nivolumab（抗PD-1）已获FDA批准用于中高危转移性透明细胞RCC患者的一线治疗。这些联合治疗方案相较于单一TKIs治疗，如sunitinib，已显示出改善总生存期的潜力。

减瘤性肾切除术（Cytoreductive Nephrectomy）

在晚期或转移性RCC的治疗中，减瘤性肾切除术（CSR）的角色已经发生了变化。最新的临床试验数据，尤其是CARMENA研究的结果，表明对于伴有远处转移的RCC患者，单独使用系统治疗（如舒尼替尼）的总体生存并不逊色于先进行减瘤性肾切除术后再使用舒尼替尼的治疗策略。该研究中，CSR后继以舒尼替尼治疗的中位总体生存为13.9个月，而单独使用舒尼替尼为18个月。因此，基于这些发现，CSR在大多数晚期或转移性RCC患者中的推荐地位已被重新评估，目前不再作为首选治疗。然而，对于部分特定情况的患者，如那些具有良好的预后因素、肾脏外转移病灶有限或对系统治疗有反应的患者，CSR可能仍有一定的治疗价值。

图1肾脏肿块评估算法

RCC患者接受系统治疗的系统毒性（Systemic Toxicity）

接受系统治疗的RCC患者常面临免疫相关不良事件的管理挑战，涉及心血管、皮肤、胃肠、血液、内分泌、肝脏和肾脏等多个系统。多学科团队的协作对于早期识别和处理这些不良事件至关重要。在CheckMate 214试验中，接受Ipilimumab联合Nivolumab治疗的患者中有27%出现了治疗相关的腹泻。免疫抑制治疗，通常使用皮质类固醇，可以停止或逆转免疫相关不良事件，因此推荐早期识别并咨询肿瘤科医生。使用VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂的患者，其不良事件更可预测且较轻，例如，与这些药物治疗相关的高血压发生率在35%至55%之间。

表2肾细胞癌药物治疗常见不良反应

治疗反应的预测性生物标志物

在RCC的治疗中，预测治疗反应的生物标志物对于指导临床治疗决策具有重要意义。然而，目前尚缺乏临床上实用的生物标志物来预测RCC对免疫检查点抑制剂或酪氨酸激酶抑制剂的反应。尽管一些基于基因表达谱的分子亚型已被提出，并在回顾性研究中显示与免疫检查点抑制剂或抗血管生成抑制剂的无进展生存期相关，但这些分类尚未在前瞻性临床研究中得到验证。因此，预测性生物标志物的使用仍需进一步的前瞻性验证，以确定其在RCC治疗中的临床应用价值。

图2 肾细胞癌的分子生物学和治疗靶点

总结讨论

本文综述了RCC的流行病学、临床表现、病理生理学及治疗管理的最新进展。研究表明，早期RCC的治疗选择包括部分或根治性肾切除术、消融技术或主动监测，这些治疗方法可以显著提高患者的5年癌症特异性生存率。对于转移性RCC，免疫检查点抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂的联合治疗为患者提供了新的治疗选择，并已显示出改善生存期的潜力。未来的研究需要进一步探索RCC的分子亚型，并开发出更有效的预测性生物标志物，以指导个体化治疗。