Cell子刊：宋尔卫院士团队最新临床研究，靶向细胞自噬+CDK4/6抑制剂，治疗晚期乳腺癌

2024-12-30

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

对于接受 细胞周期蛋白依赖激酶4/6抑制剂 （CDK4/6i）治疗后发生疾病进展的激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR ⁺ /HER2 ^- ）乳腺癌患者，治疗需求尚未得到满足，这一问题仍不明确。

2024年12月27日，中山大学孙逸仙纪念医院 宋尔卫 院士团队在 Cell 子刊 Med 上发表了题为： Targeting autophagy plus high-dose CDK4/6 inhibitors in advanced HR ⁺ HER2 ^- breast cancer: A phase 1b/2 trial 的临床研究论文。

这项1b/2期临床试验结果表明，对于 CDK4/6抑制剂 一线治疗失败的晚期 HR ⁺ /HER2 ^- 乳腺癌 患者， 羟氯喹 （HCQ）与大剂量 CDK4/6抑制剂 （哌柏西利）联合用药，显示出可接受的毒性作用及有前景的治疗效果。

羟氯喹 （HCQ，一种自噬抑制剂）曾用于防治疟疾，现在通常用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫疾病。首先，研究团队在临床前研究中证实了 羟氯喹 （HCQ）与大剂量 CDK4/6抑制剂 （哌柏西利）联合用药的潜力，能够增强抗肿瘤作用，同时降低毒性作用。

接下来，研究团队在 CDK4/6抑制剂治疗失败的激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR ⁺ /HER2 ^- ）乳腺癌患者中评估了羟氯喹+CDK4/6抑制剂联合用药的疗效和耐受性。

这项1b/2期、单组、开放标签临床试验，纳入了29例CDK4/6抑制剂 哌柏西利 （Palbociclib）一线治疗失败的HR ⁺ /HER2 ^- 乳腺癌患者。临床试验主要终点为剂量限制性毒性（DLT）发生率，次要终点为客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。

1b期临床试验结果显示，接受 羟氯喹 （600 mg，每天两次） + 哌柏西利 剂量递增（100、150或200 mg，每组3人，每天1次），羟氯喹对哌柏西利的血浆药代动力学无明显影响。

根据 1b期临床试验结果，推荐的2期临床试验剂量（RP2D）为羟氯喹（600 mg，每天2次） +哌柏西利（200 mg，每天一次）。剂量扩增队列表明，羟氯喹（600 mg，每天2次） +哌柏西利（200 mg，每天一次）治疗可耐受。

发生率高于15.0%的3级治疗中出现的不良事件包括 中性粒细胞减少 （发生率25.0%）、 白细胞减少 （发生率25.0%）、疲劳（发生率20.0%）和背痛（发生率15.0%）。

所有29例患者中 客观缓解率 （ORR）为 41.4% （12/29），在剂量扩增队列中，纳入的最后1例患者的随访时间为32.3周，因此未达到中位无进展生存期（PFS）。6个月的 临床获益率 （CBR）为 90.0% ，这些发现得到了临床前数据的支持。

该研究的核心发现：

抑癌因子PTEN被P62选择性自噬降解，加速了乳腺癌细胞对CDK4/6抑制剂的耐药；
羟氯喹联合大剂量CDK4/6抑制剂在晚期 HR ⁺ /HER2 ^- 乳腺癌患者中显示出有前景的结局；
羟氯喹联合大剂量CDK4/6抑制剂的毒性可控。

这些临床数据表明，对于CDK4/6i治疗失败后的晚期HR ⁺ /HER2 ^- 乳腺癌患者， 羟氯喹 联合大剂量CDK4/6抑制剂 哌柏西利 （200 mg，每天一次）的毒性可耐受，且表现出有前景的治疗效果。

论文链接 ：

https://www.cell.com/med/abstract/S2666-6340(24)00453-7

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