预防肝癌，Nature子刊：药物、疫苗、生活干预全面策略
【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
在全球化的背景下，肝癌的威胁日益凸显，它已经成为全球癌症死亡的第三大原因。根据最新的数据和预测，肝癌的发病率在未来二十年内可能会翻倍。
这一增长趋势与多种因素有关，包括慢性肝炎病毒（特别是乙型和丙型肝炎病毒）的持续流行、全球肥胖和代谢综合征增加及酒精摄入量上升。此外，全球范围内的糖尿病和肥胖症流行，使得非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病率也在逐年增加。
同时随着人口老龄化和生活方式的变化，肝癌的预防和治疗策略需要更新和加强。以减少肝癌的负担，提高患者的生存率和生活质量。
近日， Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 杂志发表综述，总结和评估现有预防策略，以降低肝细胞癌（HCC）的风险，并探讨未来研究方向。
抗病毒治疗
乙肝病毒（HBV）感染是HCC的重要诱因， 尤其在未治疗、中老年男性、高HBV DNA水平、核心启动子突变、肝硬化或代谢综合征患者 中风险显著增加。
核苷（酸）类似物药物，如恩替卡韦和替诺福韦，能有效抑制HBV复制，降低病毒载量，减少HCC的发生，并有助于逆转肝硬化。然而，这些药物无法清除HBV的共价闭合环状DNA（cccDNA），这意味着彻底根除病毒仍是一大挑战。
在抗病毒治疗过程中，血清中乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的消失被视为功能性治愈，与改善长期预后及降低HCC风险密切相关。虽然HBsAg阴转较为罕见，但可通过持续的抗病毒治疗实现。
预防方面，乙肝疫苗通过刺激机体产生抗体，阻止病毒进入肝细胞，提供长期免疫保护，从而预防HBV感染和相关HCC的风险。
疫苗与抗病毒药物共同构成了控制疾病进展和预防HCC的双重防线，是应对HBV感染及其并发症的关键策略。
降糖药物
2型糖尿病是全球性的公共卫生挑战，同时也是HCC的重要风险因素。糖尿病患者常常面临 代谢应激、内质网应激、氧化应激和炎症等问题 ，这些因素共同推动了肝癌发展。
作为2型糖尿病的一线治疗药物， 二甲双胍 不仅有效控制血糖，还显示出抗癌潜力。它通过激活AMPK途径减少肝脏糖异生，提高骨骼肌的葡萄糖摄取，并促进细胞凋亡与免疫系统激活，抑制癌症进展。此外，二甲双胍还能调节脂肪氧化，影响肠道-肝脏轴及肠道微生物群，对糖代谢和炎症过程产生积极影响，进而减轻慢性肝脏损伤和HCC的风险。
GLP-1类药物 能模拟肠道激素GLP-1的作用，增加胰岛素分泌，减缓胃排空速度，提升饱腹感，并减少肝脏脂肪生成。它们通过改善肝脏代谢和减少炎症反应，可能有助于降低HCC的风险。
SGLT2抑制剂 通过阻止肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄来降低血糖水平。这种机制同样减少了肝脏脂肪堆积和炎症反应，带来了潜在的抗HCC效果。
这些降糖药物不仅有效地管理血糖，还可能通过多种途径直接影响或间接影响肝癌的发展，为高风险人群提供额外保护。随着研究的深入，它们有望成为降低HCC风险的重要策略之一，尤其是在患有慢性肝病的糖尿病患者中。
他汀类药物
他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶减少胆固醇生成，并降低异戊二烯中间体水平，影响参与细胞生长和存活蛋白（如Ras和Rho）的功能。
他汀类药物可能通过减少这些蛋白的活性，抑制癌细胞生长和扩散，以及新血管的形成，而后者是肿瘤生长和转移的关键。
研究显示， 长期使用他汀类药物与降低HCC风险相关，特别是在高剂量和长期使用的患者中 。这种关联提示，他汀类药物不仅有助于控制血脂，还可能为慢性肝病患者提供额外的保护，帮助预防肝癌的发生。
尽管他汀类药物显示出潜在的抗癌效果，但其在癌症预防中的作用尚未完全得到验证。未来的研究将致力于进一步确认这些发现，并探索他汀类药物在癌症预防中的最佳应用方法和剂量。
抗炎药物
研究表明，低剂量阿司匹林的使用与慢性HBV或HCV感染者中HCC风险显著降低有关。其主要机制是通过抑制环氧化酶（COX）活性，减少前列腺素和血栓素A2等炎症介质的生成，这些介质在炎症和肿瘤发展中起关键作用。
除了抗血小板和抗炎外，阿司匹林还能通过抑制血小板-免疫细胞相互作用，降低炎症因子和趋化因子的释放 ，从而有助于减轻肝脏的炎症环境。此外，阿司匹林还抑制肝星状细胞（HSCs）的激活和增殖，而HSCs是肝纤维化和肝硬化的主要驱动因素，其激活与HCC的发展密切相关。
尽管阿司匹林显示出降低HCC风险的潜力，但其在HCC预防中的具体作用仍需通过更多前瞻性研究和随机对照试验来验证，帮助确定最佳剂量、使用频率以及长期益处和潜在风险。
抗纤维化治疗
HSCs通过分泌细胞外基质（ECM）成分促进纤维组织的重塑和累积。
近年来， 法尼醇X受体（FXR）激动剂 因其抑制HSCs激活和肝纤维化进展的潜力而备受关注。这类药物通过上调HSCs中的抗纤维化基因表达，抑制纤维化进程，可能降低HCC风险。尽管FXR激动剂在抗纤维化方面显示出积极效果，其临床应用需要进一步进行验证。
除了FXR激动剂，ACEI和ARB类药物通过抑制RAAS降低血管内皮生长因子（VEGF）表达，减轻肝纤维化和HCC风险。
Pirfenidone作为一种抗纤维化药物，已用于特发性肺纤维化，并通过调节PPARγ途径及抑制Wnt/β-catenin信号通路，减少炎症和HSCs激活，抑制肝癌细胞增殖。这些药物为预防HCC提供了新的治疗选择，其效果和安全性需未来研究进一步验证。
生活方式干预
戒酒戒烟
酒精通过引发氧化应激、炎症反应和DNA损伤，促进肝细胞的损伤和再生，从而增加HCC的发生风险。戒酒能够减少这些有害效应，帮助肝脏修复和恢复。研究表明， 戒酒可以显著降低酒精相关肝硬化患者发展为HCC的风险，即使在已经患有肝硬化的患者中，戒酒也能减缓疾病进展，改善肝脏功能 。
而吸烟不仅是肺癌的主要风险因素，也与HCC的发生密切相关。烟草中的有害化学物质（如多环芳烃、亚硝胺）可以通过诱导DNA损伤、促进炎症反应和抑制免疫系统，增加HCC的风险。 戒烟能够显著降低这一风险 ，并改善整体健康状况。
饮食与营养
咖啡 ： 多项研究发现， 适量饮用咖啡与HCC风险的降低有关 。咖啡中的生物活性成分（如绿原酸、咖啡因）可能通过抑制NLRP3炎症小体激活、减少氧化应激和炎症反应来发挥保护作用。
绿茶： 绿茶的主要成分 具有抗氧化和抗纤维化特性 ，能够减少肝脏NFκB激活，降低NAFLD的严重程度，并抑制肝癌细胞的增殖。
地中海饮食： 富含水果、蔬菜、全谷物、鱼类和橄榄油的地中海饮食可以 调节脂质代谢、减少炎症反应 和改善胰岛素敏感性，对肝脏健康有积极影响。
维生素E： 部分研究中， 维生素E作为一种抗氧化剂，被发现可以改善NAFLD患者的肝脏健康 ，减少肝纤维化和HCC的风险。然而，其长期使用的安全性和有效性仍需进一步研究。
益生菌和益生元： 益生菌和益生元可以帮助维持健康的肠道环境，减少肠道通透性，降低内毒素血症和炎症反应，从而间接保护肝脏。例如， Lactobacillus和 Akkermansia等菌株已被证明对慢性肝病患者有潜在的保护作用。
体重管理和运动
肥胖和代谢综合征（如糖尿病、高血压、高血脂）是HCC的重要风险因素，尤其是与NAFLD相关的HCC。体重管理通过减轻肝脏负担、减少脂肪堆积和改善胰岛素抵抗，能够有效降低HCC风险。
规律的体育锻炼不仅有助于控制体重，还能通过改善胰岛素敏感性、减少炎症反应和促进肝脏代谢，进一步降低HCC风险。研究表明， 每周至少进行150分钟的中等强度有氧运动（如快走、骑自行车）对肝脏健康有益 。
YEO YH, ABDELMALEK M, KHAN S, et al. Current and emerging strategies for the prevention of hepatocellular carcinoma[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2024 Dec 9. DOI: 10.1038/s41575-024-01021-z. Epub ahead of print. PMID: 39653784.
版权声明：本文为“乐问号”作者或机构在乐问医学上传并发布，仅代表该作者或机构观点，不代表乐问医学的观点或立场，不能作为个体诊疗依据，如有不适，请结合自身情况寻求医生的针对性治疗。
链接：http://www.lewenyixue.com/2024/12/30/%E9%A2%84%E9%98%B2%E8%82%9D%E7%99%8C%EF%BC%8CNature%E5%AD%90%E5%88%8A%EF%BC%9A%E8%8D%AF%E7%89%A9%E3%80%81%E7%96%AB%E8%8B%97%E3%80%81/
THE END
