撰文：克里斯

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亮点：

文章深入探讨了 chromothripsis （染色体粉碎）这一突变现象，它在单一灾难性事件中导致一个或几个染色体发生广泛的重排，并在30-50%的癌症中被检测到。详细讨论了 chromothripsis 的定义特征、在不同癌症类型中的普遍性、其对癌症发展的贡献、可能的治疗机会以及与染色体不稳定相关的进化轨迹和潜在脆弱性。

近日， 德国海德堡德国癌症研究中心 Aur é lie Ernst 教授团队 在 国际知名期刊 《 Nature Reviews Cancer 》 发表了题为： Chromothripsis in cancer 的回顾性研究文章。

文章首先介绍了chromothripsis的基本概念和背景，然后详细讨论了它在不同癌症类型中的流行情况，接着深入探讨了chromothripsis的不同机制模型，并讨论了其对癌症发展的贡献、chromothriptic肿瘤的进化轨迹以及潜在的治疗机会。最后，文章总结了chromothripsis研究中的挑战和结论。

图1.染色质碎裂包括染色体粉碎和重组

1、前言

研究背景

Chromothripsis是一种极端形式的基因组不稳定性，与癌症的侵袭性和预后不良有关联。随着下一代测序技术的发展和在癌症基因组研究中的应用，chromothripsis的检测和研究成为可能。文章提供了对chromothripsis如何在不同癌症中发生、其细胞和分子后果的研究进展，以及它如何影响癌症的发展和治疗。

研究设计

基于上述背景，研究者们利用细胞模型系统来模拟chromothripsis的发生，通过实验诱导细胞形成微核和染色体桥，以及使用单细胞基因组分析等技术来追踪chromothripsis事件及其后果。这些实验设计有助于揭示chromothripsis的分子机制，并为癌症治疗提供新的视角。

2、跨癌症类型的染色体碎裂

染色体碎裂（chromothripsis）是一种基因突变现象，其中一次灾难性事件导致一个或几个染色体的广泛重排。这种现象在30-50%的癌症中被检测到，并且在不同类型的癌症中表现出不同的流行率。在软组织肉瘤、骨肉瘤、高级别胶质瘤和黑色素瘤中，染色体碎裂的发生率最高，而在造血系统恶性肿瘤和良性病变中很少见。在同一组织内的不同细胞类型之间，染色体碎裂的发生率也存在显著差异。例如，在脑肿瘤中，不同细胞系的染色体碎裂发生率从约0%到约100%不等。

此外，不同研究对同一肿瘤类型的染色体碎裂流行率的估计差异很大，这可能是由于样本量有限、评分标准不一致和检测方法不同所致。染色体碎裂的发生与特定肿瘤类型的癌症驱动基因的富集有关，且与p53失活在多种肿瘤类型中密切相关，但这种关联并非普遍存在。了解染色体碎裂在不同肿瘤类型中的分布对于揭示其在癌症发展中的作用至关重要。

图2.成人和儿童癌症中染色体碎裂的患病率类型

3、染色体碎裂的机制模型

染色体碎裂的发现促进了基于细胞的模型系统的开发，目的是阐明能够引起这种灾难性事件的机制。虽然目前尚不清楚从这些体外系统中获得的机制见解在多大程度上可以转化为体内癌症发展，但一些开创性的研究已经收集了有关染色体碎裂启动的可能机制的有价值信息。早期的研究之一识别了细胞分裂错误和由此产生的染色体在微核中的物理隔离作为染色体断裂的主要原因。

图3.DNA损伤导致的染色体碎裂的机制模型

后续研究通过结合活细胞成像和单细胞基因组分析（Look-seq）证明了微核形成确实可以产生复杂的染色体重排，为这一染色体碎裂的机制模型提供了实验证据。另一项研究识别了由Y着丝粒失活引发的一系列事件：首先是染色体错配导致微核形成；其次是微核过早凝缩触发染色体碎裂；最后，规范的非同源末端连接作为连接碎裂染色体片段的主要修复途径。这些研究为理解染色体碎裂的机制提供了重要的见解。

4、DNA损伤的原因

微核和染色体桥的形成产生了核膜的内在缺陷，并减少了核孔复合体的密度，从而损害了DNA修复、复制和转录所需的因子的有效核质运输，使受影响的染色体容易受到DNA损伤和断裂。DNA损伤可能首先在间期发生，当核膜破裂时，暴露在细胞质中的染色体受到异常复制的影响。额外的DNA损伤可能在有丝分裂期间发生，当时微核和染色体桥中的受损和不完全复制的染色体经历了异常的有丝分裂复制，导致更多的DNA损伤，并在下一个细胞周期中导致子代细胞中的染色体碎裂。

病理性基础切除修复（BER）在微核染色体的DNA碎片化中被认为有重要作用，这是由于微核中RNA-DNA杂交体的积累而启动的。核膜围绕微核的破裂导致几种细胞质酶的招募，这些酶的连续作用最终产生单链DNA（ssDNA）缺口，这些缺口由于下游BER因子的丢失而保持未修复状态。其可能在DNA复制过程中转化为双链DNA断裂，导致染色体碎裂。

图4.染色体外DNA与癌症中的染色体病之间的联系

5、获取选择性优势

在健康细胞中，染色体碎裂可能导致细胞周期停滞，如果基因组不稳定持续存在，则可能导致细胞死亡。然而，存活染色体碎裂事件的细胞（例如，那些缺乏重要检查点，如p53的细胞）可以表现出广泛的选择性优势：失活或丢失肿瘤抑制基因，使细胞生长失控；形成具有致癌特性的融合基因，从而获得增殖优势；形成包含特定癌基因或赋予治疗抗性和提高细胞生存率的基因的ecDNA分子。

染色体碎裂可以通过丢失DNA片段和破坏基因功能的染色体断裂来使肿瘤抑制基因失活。例如，染色体碎裂被报道是导致多个肿瘤抑制和DNA修复基因丢失的原因，包括MLH1、PTEN、BRCA1、BRCA2、APC、SMAD4和TP53。在这些癌症中，一个等位基因通过染色体碎裂失活，另一个通过点突变或启动子高甲基化失活。染色体碎裂还可以通过生成具有临床相关性的融合基因来促进癌症发展，这些融合基因能够驱动癌症发展，包括用于癌症诊断的几个融合基因。

6、染色体碎裂的时机

染色体碎裂通常被描述为肿瘤发展的早期事件。研究表明，染色体碎裂通常发生在最近共同祖先（即所有现有癌细胞的来源）之前，这可能在癌症诊断前几十年就发生了。例如，在肾细胞癌中，染色体碎裂经常在儿童到青少年时期发生，比癌症诊断早几十年。这个时间窗口为早期癌症检测提供了可能性，理解染色体碎裂驱动的肿瘤发展的早期步骤预计对于开发高度敏感的诊断工具至关重要。

尽管大多数染色体碎裂肿瘤至少显示一个克隆性染色体碎裂事件，但对原发病变和复发肿瘤对的分析以及单细胞DNA测序揭示了亚克隆性染色体碎裂的普遍存在，除了早期克隆事件之外。机制研究表明，随着ecDNA结构中额外的染色体碎裂事件，持续的肿瘤进化导致了癌细胞之间的显著异质性。

7、治疗意义

染色体碎裂在肿瘤发展中的独特基因组不稳定性为癌症治疗提供了新的机会。研究表明，染色体碎裂与DNA修复缺陷，特别是同源重组修复缺陷，存在强烈的关联。这一发现对于开发针对染色体碎裂肿瘤的新型治疗策略至关重要。例如，PARP抑制剂在治疗同源重组缺陷的肿瘤中已经显示出效果，这是因为它们能够进一步抑制肿瘤细胞的DNA修复能力，导致肿瘤细胞的合成致死。此外，染色体碎裂肿瘤中增加的染色体不稳定性可能通过激活免疫反应，为免疫治疗提供了新的途径。

通过激活cGAS-STING途径，可以增强机体对肿瘤的免疫监视，从而提高治疗效果。这些策略的联合使用，如放疗与PARP抑制的组合，已经在某些染色体碎裂肿瘤模型中显示出治疗效果，延长了生存期。因此，针对染色体碎裂肿瘤的个性化治疗策略的开发，可能为患者提供更有效的治疗方案，尤其是在传统治疗方法效果有限的情况下。未来的研究需要进一步探索染色体碎裂肿瘤的分子机制，以发现新的治疗靶点，并开发出更有效的治疗手段。

8、挑战与结论

研究指出尽管染色体碎裂的研究在癌症领域中至关重要，但目前仍面临几个主要挑战。首先，对于染色体碎裂的定义和识别标准在不同研究中存在差异，影响了研究结果的一致性和可重复性。其次，单细胞DNA测序技术的发展相对滞后，限制了对染色体碎裂时空特性的深入理解。此外，对于选择压力如何影响结构变异的机制尚不清楚，这限制了对染色体碎裂在癌症进化中作用的全面认识。尽管如此，染色体碎裂的早期识别和干预对于改善癌症治疗和提高患者生存率具有重要意义，未来的研究需要克服这些挑战，以便更好地理解染色体碎裂的生物学特性，并开发出有效的早期诊断和治疗策略。

教授介绍

Aur é lie Ernst 教授，德国癌症研究中心研究员，致力于研究染色体碎裂，一种新的基因组不稳定现象。染色体组织病在癌症中很常见，并与多种肿瘤类型的预后不良有关。研究旨在更好地了解色胞菌是如何产生的，并评估其对癌症患者的潜在影响。主要研究领域为：表征嗜铬症发生的背景以及嗜铬症肿瘤可能具有的进化动力学；破译嗜铬症的机制基础；靶向嗜铬症患者肿瘤细胞的脆弱性。

参考文献

Simovic-Lorenz M, Ernst A. Chromothripsis in cancer. Nat Rev Cancer. 2024Nov 15. doi: 10.1038/s41568-024-00769-5. Epub ahead of print. PMID: 39548283.