肿瘤放疗与营养治疗观点:基础营养与精准营养并重

文章来源：吴 晗,周福祥.肿瘤放疗与营养治疗观点:基础营养与精准营养并重[J/CD].肿瘤代谢与营养电子杂志,2024,11(5):591-596.

1概述

放疗是肿瘤治疗最主要的手段之一,50% ～70%的恶性肿瘤患者在病程的不同阶段需要接受治愈性或姑息性放疗。营养不良是肿瘤患者常见合并症和并发症。中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会2019年发布的《中国常见恶性肿瘤患者营养状况调查》显示,80%的恶性肿瘤患者住院期间会发生营养不良,其中58%的患者合并中重度营养不良。营养不良会降低放疗疗效,增加放疗不良反应,甚至会缩短患者生存时间,降低生存质量,同时放疗可能加重营养不良。因此,对接受放疗的肿瘤患者进行规范、有效的营养治疗具有重要意义。

肿瘤营养治疗,应该作为一线治疗、基础治疗,并贯穿肿瘤治疗始终。肿瘤的基础营养疗法主要指满足肿瘤患者基本的目标能量、蛋白质及营养素需求。由于肿瘤是一种代谢性疾病,精准营养疗法应当是靶向肿瘤代谢的个体化营养疗法,其目标是调节肿瘤代谢、控制肿瘤、维护机体功能、提高生活质量、延长生存时间。基础营养和精准营养疗法应该并重。同时,越来越多的证据证明,相比于单一干预措施,以营养治疗为基础的多模式整合康复治疗(营养联合运动、心理、中医治疗等)对改善放疗患者的营养不良更有效,值得关注与进一步研究探索。

2 放疗患者基础营养治疗

2.1恶性肿瘤放疗患者营养风险筛查和营养评估

营养风险筛查2002(NRS2002)是目前临床上最常用的营养风险筛查量表。患者主观整体评估(PG-SGA)是中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会等协会推荐用于评估肿瘤患者营养状况的首选方法。《恶性肿瘤放疗患者肠内营养治疗专家共识》和《恶性肿瘤放疗患者营养治疗专家共识》推荐恶性肿瘤放疗患者采用NRS2002及PG-SGA量表分别进行营养风险筛查和评估。

2.2恶性肿瘤放疗患者营养治疗原则

接受放疗的恶性肿瘤患者在放疗前、放疗中及放疗后应当进行全程营养管理。推荐恶性肿瘤放疗患者按照五阶梯原则进行营养干预。

2.3恶性肿瘤放疗患者能量和蛋白质需求

中国《恶性肿瘤放疗患者营养治疗专家共识》、欧洲肠外肠内营养学会(ESPEN)及《中国肿瘤营养治疗指南2020》均推荐应给予放疗患者25 ～30kcal/(kg·d)的能量,如患者合并严重并发症,建议给予30～35kcal/(kg·d)。同时,也应根据放疗过程中不同时期患者的肿瘤负荷、营养状态和放射损伤等因素进行个体化动态调整。肿瘤患者蛋白质合成和分解代谢均存在异常,蛋白质分解大于合成,部分患者还合并恶液质状态。对于恶性肿瘤放疗患者,建议减少碳水化合物在总能量中的供能比例,适当提高蛋白质和脂肪的供能比例。放疗患者蛋白质推荐给予摄入量为1.5～2.0g/(kg·d)。

2.4恶性肿瘤放疗患者微量营养素需求

微量营养素是人体需求量少,但维持机体正常生理功能所必需的物质,主要包括微量元素和维生素。微量营养素失衡与肿瘤发生发展、抗肿瘤治疗敏感性和治疗不良反应等密切相关。恶性肿瘤放疗患者由于肿瘤本身及放疗不良反应导致机体摄取、利用食物障碍,同时由于部分肿瘤患者处于高代谢状态,常合并炎症反应,对营养物质尤其是微量元素的需求显著增加。肿瘤患者可通过微量营养素的补充提高肿瘤治疗疗效,降低治疗不良反应。

由于微量营养素的摄入、治疗剂量及使用时限,尚无统一标准,还需更多研究以探求更为精确的补充剂量,避免因微量营养素过量而引发不良反应。目前建议每日所需的微量营养素应参考联合国粮食及农业组织(FAO)、世界卫生组织(WHO)及国内外营养学会的营养素推荐每日摄入量或适宜摄入量进行合理的补充。

3 放疗患者精准营养治疗

尽管放射抵抗潜在机制十分复杂,但越来越多的研究表明它与肿瘤代谢的改变密切相关。基于Warburg效应的靶向肿瘤代谢重编程的代谢调节治疗是肿瘤治疗的新热点。近年来,有研究发现肿瘤代谢调节治疗等精准营养治疗可能改善放射抵抗。

3.1饮食调节放疗增敏

3.1.1热量限制 热量限制指在不造成营养不良的情况下限制每日摄入的总热量,将总热量减少约30%。限制热量摄入可延缓肿瘤、2型糖尿病和心血管疾病等与年龄有关疾病的发生。作为对减少热量摄入的一种反应,热量限制会导致新陈代谢的变化,如胰岛素敏感性增加、血糖降低、炎症因子减少等。美国的一项纵向研究表明,与对照饮食相比,热量限制饮食模式喂养的恒河猴肿瘤发病率明显下降。同时,越来越多的研究发现热量限制与化疗或放疗联合使用具有协同抗肿瘤的潜力。Saleh AD等研究发现节食可提高三阴性乳腺癌小鼠模型的放射敏感性,放疗联合节食对小鼠三阴性乳腺癌具有协同抗肿瘤作用,其可能的机制是短期禁食对肿瘤细胞造成的氧化应激和DNA损伤增强。短期或间歇性禁食结合化疗可明显改善神经胶质瘤、神经母细胞瘤、黑色素瘤和乳腺癌小鼠异种移植模型的治疗反应。然而,由于长期禁食或热量限制会导致体重下降,而且肿瘤患者通常身体虚弱,因此在这种疾病环境下,短期或间歇性热量限制比长期方案可能更可取。

3.1.2生酮饮食 许多研究发现,饮食与肿瘤的发生和发展密切相关。生酮代谢调节治疗在肿瘤营养干预治疗中研究最为广泛。生酮饮食指能让机体处于以利用酮体为主要供能物质的饮食模式,由低碳水化合物、高脂肪结合适量蛋白质的饮食模式组成,最早被用于治疗儿童难治性癫痫。近年来,越来越多的研究发现,生酮饮食可以通过降低血糖、炎症反应和氧化应激,抑制哺乳动物雷帕霉素靶标信号通路和调节免疫等途径来发挥抗肿瘤作用。

生酮饮食可以通过提高β-羟基丁酸水平显著增强胶质瘤放疗的抗肿瘤效果。生酮饮食还可以通过调节氧化应激和抑制肿瘤细胞增殖来改善肺癌的放化疗反应。研究报道,生酮饮食可以有效改善接受放疗的乳腺癌患者的整体生活质量。同时生酮饮食还可以部分抵消放疗对头颈部恶性肿瘤患者身体成分的不利影响。另外,Ferrere G等研究发现,生酮饮食增强了程序性死亡受体1单克隆抗体的抗肿瘤作用,进一步的试验发现生酮饮食是通过单磷酸腺苷激活的蛋白激酶介导抑制程序性死亡配体1蛋白表达来加强免疫检查点抑制剂的免疫治疗效果。

3.2靶向肿瘤代谢放疗增敏

肿瘤是一种代谢性疾病。靶向肿瘤代谢可能为放射增敏提供一种有前途的治疗策略。

3.2.1靶向糖代谢放疗增敏  由于Warburg效应,肿瘤细胞与正常细胞相比,消耗大量的葡萄糖并产生更多的乳酸。糖酵解是葡萄糖代谢最核心的过程。特异性靶向糖酵解关键代谢酶具有潜在的抗肿瘤治疗作用。己糖激酶2(HK2)在正常细胞中几乎不表达,在多种人类实体瘤中高表达,其上调可诱导糖酵解,对肿瘤进展和维持至关重要。靶向抑制肿瘤细胞中的HK2表达可使放射敏感性增加。此外,葡萄糖代谢中的一些关键分子或其产物,如葡萄糖转运蛋白1(GLUT1)、缺氧诱导因子-1(HIF-1)和乳酸,可以影响放疗的敏感性和疗效。

3.2.2靶向氨基酸代谢放疗增敏  氨基酸代谢重编程也是肿瘤代谢异常变化的重要特征之一。在许多类型的肿瘤细胞中,谷氨酰胺在为肿瘤细胞提供能量方面仅次于葡萄糖,与肿瘤的发展密切相关。由于肿瘤细胞对氨基酸的需求增加,在细胞快速增殖过程中,谷氨酰胺始终依赖于外源供应,即肿瘤细胞的“谷氨酰胺依赖现象”。谷氨酰胺经谷氨酰胺酶(GLS)催化脱氨基生成谷氨酸。研究发现,GLS1在淋巴瘤、神经胶质瘤、乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌和肾癌等肿瘤细胞中均表达升高。GLS抑制剂替拉格司他,即CB-839可通过增加氧化应激并增加DNA损伤,提高肺癌及舌癌细胞的放射敏感性。谷氨酰胺酶抑制剂可以通过消耗谷胱甘肽和增加辐射诱导的DNA损伤等途径增加KEAP1突变的肺腺癌细胞放射敏感性。Mukha A等发现谷氨酰胺代谢是前列腺癌放射敏感性的一个关键调节因素。

3.2.3靶向脂质代谢放疗增敏  脂质代谢异常是恶性肿瘤最突出的代谢变化之一,这些改变影响了细胞生长、增殖、分化及迁移过程。脂肪酸是各类脂质的重要组成成分,在细胞中发挥着不可替代的作用。肿瘤细胞中线粒体脂肪酸氧化(FAO)增强,以满足肿瘤细胞快速增殖的需要。靶向肿瘤细胞的脂类代谢是肿瘤代谢调节治疗的另一个领域。在放射抵抗的肿瘤细胞中观察到活跃的FAO代谢和FAO相关酶的过度表达。同样在放射抵抗的鼻咽癌和胰腺癌细胞中观察到脂肪酸合成酶(FASN)的表达和活性升高,并且与患者的不良预后呈正相关。多项研究发现,FASN抑制剂可以被用作放射增敏剂以提高放疗的疗效。放疗后复发的胶质母细胞瘤小鼠模型体内实验证明,双重阻断FAO和整合素相关蛋白,即CD47可有效改善肿瘤控制。

3.2.4大剂量维生素C放疗增敏  静脉注射大剂量维生素C(HDVC)可以通过促氧化应激、表观遗传重编程等机制发挥抗肿瘤作用,本质上是一种肿瘤代谢调节治疗。一项临床研究发现,放疗和吉西他滨联合HDVC治疗胰腺癌显著延长了无进展生存(PFS)期(13.7个月比4.6个月)和总生存期(22.8个月比12.7个月)。笔者团队一项临床研究的初步结果提示,HDVC联合新辅助放化疗治疗局部晚期直肠癌,具有44.4%的病理完全缓解(pCR)率和87.5%的保肛率,并且严重腹泻发生率低,安全性良好。HDVC还具有减轻正常组织,特别是胃肠道组织的放疗不良反应的作用。本中心采用HDVC联合环氧合酶2抑制剂治疗重症慢性放射性直肠炎4例,均取得良好治疗效果,且治疗过程中未出现明显不良反应,患者耐受性良好。

3.3 恶性肿瘤放疗患者的免疫营养

免疫营养素是一组特殊的营养素,具有预防和治疗营养缺乏、调可控代谢、改善免疫、调节机体炎症反应的作用,甚至素以改善临床结局。目前临床上常用的免疫营养包括谷氨酰胺、ω-3多不饱和脂肪酸、精氨酸等。

3.3.1免疫营养减轻放化疗相关不良反应  谷氨酰胺具有促进谷胱甘肽(GSH)合成,诱导胃肠道上皮细胞再生,维持胃肠道黏膜屏障的完整性,减少肠道细菌易位的发生等作用。一项随机对照临床研究发现口服谷氨酰胺可减少肠癌患者5-氟尿嘧啶化疗引起的肠道不良反应。一项纳入了15项随机对照试验的荟萃分析表明口服谷氨酰胺可显著降低头颈部放疗患者发生重度口腔黏膜炎的风险。另一项荟萃分析结果表明食用富含ω-3多不饱和脂肪酸的口服营养补充对接受放化疗患者的营养状况和临床结果产生有益影响。

3.3.2免疫营养协同增强放化疗疗效  Camargo CQ等研究发现结直肠癌化疗患者补充鱼油可增强化疗药物的抗肿瘤作用,改善患者的生存。二十二碳六烯酸(DHA)可通过诱导半胱氨酸蛋白酶-3(caspase-3)活化提高p53突变结直肠癌细胞的放射诱导凋亡率。一项Ⅲ期随机对照研究评价了口服免疫营养补充剂(富含精氨酸、ω-3多不饱和脂肪酸和核糖核酸)对接受同步放化疗的头颈部鳞癌患者的影响,研究表明严格遵守免疫营养补充方案的患者(坚持率≥75%亚组)可改善3年的总生存率和PFS率。

4 以营养治疗为基础的多模式整合康复在放疗中的应用

由于肿瘤患者在治疗过程中会遭受各种生理及心理功能下降的影响,单一的干预措施可能起不到最好的效果,而多模式整合康复可能具有协同作用。目前多模式整合康复的理念已经在围手术期肿瘤治疗中得到广泛认同,可降低术后并发症风险,并改善生活质量和术后恢复质量等指标。以营养治疗为基础的多模式整合康复(营养联合运动、心理、中医治疗等)在放化疗患者中也有越来越多的研究和证据。北京大学肿瘤医院2021年一项随机对照Ⅲ期临床研究结果表明,早期营养治疗及心理支持治疗联合标准一线化疗对比单纯化疗可显著延长晚期食管癌及胃癌患者的总生存期(14.8个月比11.9个月),死亡风险显著降低32%。Malik NH等一项纳入1992例接受放疗的头颈部肿瘤患者的回顾性研究发现,予以多模式整合康复治疗(心理社会支持、患者和家庭教育、运动及营养治疗等)可显著改善患者生存,干预组的2年总生存率和无局部复发生存均有显著改善。2019年,Ngo-Huang A等一项前瞻性队列研究发现营养联合运动治疗可显著改善接受新辅助放化疗胰腺癌患者的体力活动水平。笔者团队2022年开展了一项基于移动医疗腹部肿瘤同步放化疗患者全程多模式康复随机对照、多中心临床研究,初步结果提示基于移动医疗的多模式整合康复(营养、运动和心理干预)具有良好的安全性和可行性,并且可以有效维持接受同步放化疗患者的体重和营养状况,提高患者的治疗耐受性,减少不良反应,并可能对生存有潜在帮助。

5 总结

营养治疗对接受放疗的肿瘤患者至关重要,为接受放疗的肿瘤患者提供规范、有效的营养治疗意义重大。肿瘤的营养治疗应该是贯穿肿瘤治疗全过程的一线治疗和基础治疗。肿瘤是一种代谢性疾病,基础营养治疗除了要满足肿瘤患者基本目标能量、蛋白质及营养素需求外,还应积极探索饮食调节、靶向肿瘤代谢、免疫营养等方面的个体化精准营养治疗。基础营养和精准营养疗法应该并重。同时,以营养治疗为基础的多模式整合康复在放化疗患者中的疗效需要进一步开展大型随机对照研究探索。