Nature子刊 | 复旦大学迟喻丹等首次报道了脑膜转移瘤中枢边界屏障动态跃迁机理
脑脊液（CSF）边界容纳多种免疫细胞，允许外周细胞免疫监视。然而，脑脊液免疫细胞与浸润性癌细胞之间复杂的相互作用仍然知之甚少。
2024年12月20日，复旦大学迟喻丹、清华大学张强强共同通讯 在 Nature Cancer （IF=23.5）在线发表题为 “ Dura immunity configures leptomeningeal metastasis immunosuppression for cerebrospinal fluid barrier invasion ” 的研究论文， 该研究 深入剖析了软脑膜转移瘤进程中，中枢边界硬脑膜细胞组分和细胞外基质组分的重塑变化，并特别关注了脑膜巨噬细胞如何突破受损的硬脑膜屏障，迁移到脑脊液中的动态过程及其调控机制。
研究发现硬脑膜衍生的LM相关巨噬细胞（dLAMs）以基质金属蛋白酶14 （MMP14）依赖的方式迁移到CSF中。 此外， dLAMs需要癌细胞中分泌磷酸化蛋白1 （SPP1）的存在才能募集，从而形成以T细胞衰竭和失活为特征的免疫抑制微环境。相反，抑制SPP1-MMP14轴可以阻止巨噬细胞绕过边界屏障，阻止癌细胞生长，提高LM小鼠模型的存活率。 该发现揭示了脑膜空间内先天免疫的一个意想不到的来源，揭示了脑脊液屏障功能障碍动力学，并提供了临床免疫治疗的潜在靶点。
轻脑膜转移（LM）的特点是癌细胞在中枢神经系统（CNS）边界扩散，主要是由于脑脊液（CSF）屏障紊乱所致。“脑脊液屏障”概念已被扩展为包括脑膜层、脉络膜丛和循环脑脊液的结构单元，负责维持脑内稳态并引起广泛的中枢神经系统疾病。在原发性肺癌和乳腺癌的LM中，CSF屏障被修饰，称为CSF -肿瘤屏障（CTB）。 表型改变影响脉络膜丛通透性和脑脊液循环，导致严重的中枢神经系统病变，如颅内高压和脑积水。重要的是，CTB通常保留对微环境的异质适应性，介导癌细胞的相互调节途径，并限制治疗剂渗透到CNS。
在中枢神经系统边界的不同免疫细胞类型在脑脊液和脑膜空间提供持续的监测。 中枢神经系统边界相关巨噬细胞（BAMs）存在于脑膜、脉络膜丛和血管周围室中，在感染和死亡中起关键的调节作用和神经退行性疾病。具体来说，髓系细胞群是LM期间脑脊液屏障上突出的先天免疫细胞。 在营养贫乏的微环境中，癌细胞始终与 CSF循环的巨噬细胞相互作用。然而，CTB巨噬细胞驱动LM进展的确切功能、细胞结构和分子调控网络仍有待确定。
机理模式图（图源自 Nature Cancer ）
该研究表明，LM组织了一个具有CTB浸润和T细胞失活特性的抑制性免疫微环境，其功能依赖于表现出高度迁移活性的硬膜巨噬细胞的可塑性群体。 这种dLAM状态转变机制允许有效的转移肿块增加，因此有助于LM的不可治愈性。 重要的是，研究者发现通过遗传学方法或小分子药物靶向SPP1-MMP14信号轴，可以有效减少荷瘤小鼠脑脊液中的巨噬细胞数量，并显著提升脑脊液中CD8 + T细胞的肿瘤杀伤能力，从而延长荷瘤小鼠的总生存期。 这些发现为理解软脑膜转移的机制以及开发针对性的治疗策略提供了重要的科学依据。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s43018-024-00858-2
版权声明：本文为“乐问号”作者或机构在乐问医学上传并发布，仅代表该作者或机构观点，不代表乐问医学的观点或立场，不能作为个体诊疗依据，如有不适，请结合自身情况寻求医生的针对性治疗。
链接：http://www.lewenyixue.com/2024/12/26/Nature%E5%AD%90%E5%88%8A%20%7C%20%E5%A4%8D%E6%97%A6%E5%A4%A7%E5%AD%A6%E8%BF%9F%E5%96%BB%E4%B8%B9%E7%AD%89%E9%A6%96/
THE END
