Nature | 肿瘤“难杀”、复发，可能是转移性癌细胞上演“逆生长”
【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语：该项研究通过对结直肠癌患者样本的深入分析，揭示了结直肠癌细胞在转移过程中的渐进性可塑性，转移性癌细胞能“逆生长”回到胚胎发育早期状态，为理解癌细胞的转移及复发提供新的视角。
结直肠癌是全球常见的恶性肿瘤之一，其转移性肿瘤的治疗尤为困难。原发性肿瘤通常表现出干细胞样状态，而转移性肿瘤则显示出对治疗的抵抗性。尽管原发性和转移性肿瘤之间的突变大致相同，但非遗传因素，如表型可塑性，在癌症进展中起着关键作用。然而，对于转移性细胞状态和它们如何转变的理解仍然有限。此前的研究多集中于原发性肿瘤，而对转移性肿瘤的研究则相对不足。
2024年10月，Nature发表了题为“Progressive plasticity during colorectal cancer metastasis”的研究文章，深入探索结直肠癌（CRC）在转移过程中肿瘤细胞状态的转变机制。
研究设计
本研究是一项前瞻性收集的生物样本三联体研究，包括正常结肠、原发性结直肠癌和转移性组织，来自31位同时接受半结肠切除和转移切除手术的患者。研究使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）、多重免疫荧光和来自匹配三联体的上皮类器官生成技术，以揭示结直肠癌进展中的细胞状态转变。研究中，未治疗患者三联体提供了一个独特的机会，以未受治疗影响的方式描述肿瘤进展到转移的过程。通过对47,437个高质量上皮细胞轮廓的分析，研究团队发现了从正常结肠的分化状态到原发性肿瘤中富含LGR5+的ISC样状态，再到与上皮损伤相关的高可塑性祖细胞样胎儿状态的转变。
研究结果
研究结果显示，与原发性肿瘤相比，转移性肿瘤表现出更低水平的ISC程序，尤其是在接受化疗的肿瘤中。此外，转移性肿瘤中非典型程序的表达增加，包括鳞状和神经内分泌样状态，这些状态在转移性肿瘤中富集。通过多重免疫荧光分析，研究团队证实了这些非典型标记在转移性肿瘤中的表达。重要的是，非典型模块的表达与较差的临床结果相关，包括肿瘤复发和患者生存时间少于10年。这些发现表明，非典型模块的表达可以作为临床结果的生物标志物，用于识别最有可能从针对非典型状态的新辅助或辅助疗法中受益的患者。
结直肠癌转移过程中的细胞状态转变
本研究通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，揭示了结直肠癌（CRC）从正常结肠到原发性肿瘤，再到转移性肿瘤的细胞状态转变。研究发现，原发性肿瘤主要表现出LGR5+肠道干细胞样状态，而转移性肿瘤则显示出逐渐增强的可塑性（图1c）。在未经治疗的患者中，原发性肿瘤富含LGR5+肠道干细胞样程序，而转移性肿瘤则表现出肠道干细胞程序的降低，尤其是在接受过化疗的肿瘤中。
图1 CRC中的非常规转录程序与转移不良结果
非典型基因程序在转移性肿瘤中的富集
研究进一步发现，转移性肿瘤细胞相比于原发性肿瘤细胞，更多地表达非典型基因程序，包括鳞状和神经内分泌样状态（图1d,e）。这些非典型基因程序的表达与较差的患者预后相关联，在两个独立的临床队列中，非典型模块的表达与肿瘤复发和患者生存时间少于10年相关（图1f,g）。
PROX1作为非肠道谱系的抑制因子
研究中还发现，PROX1基因在胎儿祖细胞状态中作为非肠道谱系的抑制因子，其下调可以促进非典型重编程。通过患者衍生的类器官模型，研究团队展示了转移性肿瘤细胞相对于原发性肿瘤细胞在微环境线索下的多谱系分化潜力（图3b）。此外，PROX1的表达与非典型模块基因表达呈正相关，与典型模块基因表达呈负相关。
图2 多谱系分化潜力
化疗对肿瘤细胞状态的影响
研究还探讨了化疗对肿瘤细胞状态的影响。通过对患者衍生的类器官模型进行伊立替康化疗处理，研究发现化疗可以增加非典型模块和胎儿特征的表达。这表明，化疗可能通过诱导胎儿样状态，增加了肿瘤细胞的可塑性和多谱系肿瘤再生潜力。
总结讨论
本研究通过分析来自同一位患者的正常结肠、原发性和转移性结直肠癌的生物样本，揭示了癌症进展中的细胞状态转变。研究发现，原发性肿瘤细胞更可能保持在肠道谱系中，而转移性肿瘤细胞则显示出更大的可塑性，这可能解释了转移性肿瘤对治疗的适应性和逃避能力。PROX1作为胎儿状态的转录因子，其在抑制非典型转分化中的作用被识别出来，为未来治疗提供了新的靶点。这些发现不仅增进了我们对结直肠癌转移性肿瘤进展的理解，也为开发新的治疗策略提供了科学依据。
MOORMAN A R, BENITEZ E K, CAMBULI F, et al. Progressive plasticity during colorectal cancer metastasis. Nature. Published online October 30, 2024. DOI:10.1038/s41586-024-08150-0.
版权声明：本文为“乐问号”作者或机构在乐问医学上传并发布，仅代表该作者或机构观点，不代表乐问医学的观点或立场，不能作为个体诊疗依据，如有不适，请结合自身情况寻求医生的针对性治疗。
链接：http://www.lewenyixue.com/2024/12/25/Nature%20%7C%20%E8%82%BF%E7%98%A4%E2%80%9C%E9%9A%BE%E6%9D%80%E2%80%9D%E3%80%81%E5%A4%8D%E5%8F%91%EF%BC%8C%E5%8F%AF/
THE END
