在过去的五十年里，果糖的消耗量大幅增加，主要是由于高果糖玉米糖浆作为甜味剂的广泛使用。越来越多的证据表明果糖能促进多种肿瘤类型的生长，比如部分癌细胞会过表达果糖转运蛋白GLUT2和GLUT5 【1】 ，体外培养的癌细胞可以利用果糖作为能量和物质来源等 【2】 。然而，果糖必须能够被体内的肿瘤组织获取才能被利用，饮食中的大多数果糖由小肠和肝脏代谢，即使是高果糖饮食，也只有相对少量的果糖进入体循环 【3, 4】 。那么在果糖可用性受限的组织中，癌细胞是否以及如何将其作为能源物质？
近日，来自美国华盛顿大学的 Gary J. Patti 团队在 Nature 杂志上发表了一篇题为 Dietary fructose enhances tumour growth indirectly via interorgan lipid transfer 的文章，他们 利用黑色素瘤、乳腺癌和宫颈癌动物模型证明高表达果糖激酶KHK-C的肝细胞可将果糖分解为能被癌细胞利用的溶血磷脂酰胆碱（LPCs），解释了高果糖饮食促进癌症进展的潜在原因。
该团队首先利用携带人类BRAF V600E 癌基因、p53/pten缺陷的黑色素瘤斑马鱼和小鼠模型确定给予高果糖玉米糖浆 （HFCS） 能促进肿瘤生长，且这种效应同样对乳腺癌和宫颈癌模型有效。然而，在[U- 13 C]果糖和[U- 13 C]葡萄糖中分别培养斑马鱼、小鼠和人类的不同癌细胞系并通过液相色谱-质谱 （LC-MS） 监测其代谢，仅能观察到以乳酸中 13 C富集为特征的葡萄糖代谢，果糖难以被消耗且以其为唯一碳源的癌细胞增殖速度更慢。果糖通过果糖激酶 （KHK-A或KHK-C） 或己糖激酶进入中心碳代谢，在非肿瘤组织如肾脏、肝脏和小肠中高表达KHK-C，负责果糖的有效代谢，大多数组织仅表达低水平的KHK-A。然而，KHK在肿瘤中的作用知之甚少 【5, 6】 ，于是他们分析了多种癌细胞系中KHK-A和KHK-C的表达情况，发现几乎没有细胞在常氧或缺氧条件下表达KHK-C，但均表达KHK-A。为评估在癌细胞中观察到的少量KHK-A活性是否有助于增殖代谢，他们使用KHK抑制剂PF-06835919处理后并未影响癌细胞增殖。
鉴于癌细胞不能直接有效地利用果糖，该团队假设果糖可能通过表达KHK-C的组织 （如肝脏） 的代谢物转移来促进肿瘤生长。为证明这点，他们将宫颈癌细胞系与小鼠原代肝细胞在体外单独或共培养，果糖作为唯一糖源，与单独培养相比，共培养显著增加癌细胞增殖率，施加PF-06835919后增殖受到抑制。为了确认哪些果糖的肝脏代谢产物参与癌细胞增殖，他们用LC-MS分析比较了肝细胞条件培养基 （以果糖为唯一碳源） 和癌细胞条件培养基 （肝细胞培养基转移至癌细胞24h获取） 的代谢物差异，发现溶血磷脂酰胆碱 （LPCs） 被癌细胞大量消耗。与此一致，HFCS饮食小鼠血清中LPCs也高度富集，含18:1酰基链的LPCs浓度最高，有趣的是，在不同肿瘤间质液中，LPC 18:1水平相较于血清而言降低6-20倍，提示肿瘤从血清中消耗LPC 18:1。为进一步确认LPC 18:1对肿瘤增殖的直接作用，他们给携带分别携带不同肿瘤的小鼠注射LPC 18:1，可增加所有肿瘤生长。
综上，这项工作 证明肝细胞可将果糖代谢为能被癌细胞利用的LPC从而为其增殖提供能量和物质来源，强调了将LPC作为潜在治疗靶点的可能性。
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08258-3
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1. Godoy, A. et al. Differential subcellular distribution of glucose transporters GLUT1–6 and GLUT9 in human cancer: ultrastructural localization of GLUT1 and GLUT5 in breast tumor tissues. J. Cell. Physiol. 207, 614–627 (2006).
2. Liang, R. J. et al. GLUT5 (SLC2A5) enables fructose-mediated proliferation independent of ketohexokinase. Cancer Metab. 9, 12 (2021).
3. Douard, V. & Ferraris, R. P. The role of fructose transporters in diseases linked to excessive fructose intake. J. Physiol. 591, 401 (2013).
4. Francey, C. et al. The extra-splanchnic fructose escape after ingestion of a fructose–glucose drink: an exploratory study in healthy humans using a dual fructose isotope method. Clin. Nutr. ESPEN 29, 125–132 (2019).
5. Diggle, C. P. et al. Ketohexokinase: expression and localization of the principal fructosemetabolizing enzyme. J. Histochem. Cytochem. 57, 763–774 (2009).
6. Ishimoto, T. et al. Opposing effects of fructokinase C and A isoforms on fructose-induced metabolic syndrome in mice. Proc. Natl Acad. Sci. USA 109, 4320–4325 (2012).
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