Nature子刊 | 系统综述：AI用于肝癌研究、诊疗、患者管理| 年度盘点

该综述总结了人工智能（AI）在肝癌研究和患者管理中的巨大潜力，探讨AI在肝癌管理各阶段的应用，并提出基于AI的肝癌管理政策，强调跨学科培训的重要性。

肝癌是全球癌症死亡的第三大原因，包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（iCCA）和混合性肝细胞-胆管癌（cHCC-CCA）。HCC是最常见的亚型，占所有原发性肝肿瘤的80%。肝癌的发生与慢性肝病、酒精摄入、病毒性肝炎、代谢综合征等风险因素密切相关。人工智能（AI）在其他肿瘤类型中已有临床应用，但在肝癌领域，这些应用大多尚未转化为大规模临床试验或临床批准产品。

2024年12月10日，Nature Reviews Clinical Oncology 发表了题为“T cell dynamics with neoadjuvant immunotherapy in head and neck cancer”的综述，探讨AI在肝癌研究和患者管理中的进展和潜力，包括提高肝癌诊断准确性、患者分层、生物标志物开发和药物研发中的潜在应用，并强调了将AI技术整合到肝癌管理各个阶段的必要性，讨论了将这些学术原型转化为临床实践产品所面临的挑战。

01▼内容概述

数字化病理与AI的融合推动诊断进步

随着病理学领域的数字化进程稳步推进，AI技术尤其是深度学习在分析经过苏木精-伊红(H&E)染色的组织切片方面展现出巨大潜力。这些数字化的“千兆像素”病理切片为深度学习提供了丰富的图像数据，使其在包括肝细胞癌(HCC)在内的多种肝脏病变的诊断中发挥重要作用。一项涉及738名患者的研究显示，深度学习在独立外部验证集中达到了0.935的高接收者操作特征曲线下面积(AUC-ROC)，显著提高了对正常和非肿瘤性肝病变以及良性和恶性肝细胞病变的诊断能力。

图1原发性肝癌疾病进展中的临床挑战以及AI在管理中的融入

深度学习在鉴别诊断中的作用：深度学习模型不仅能够区分HCC和肝内胆管癌(iCCA)，还能对混合性肝细胞-胆管癌(cHCC-CCA)进行重新分类，这在临床上具有重要意义。深度学习在鉴别iCCA与结直肠癌肝转移方面也展现出高达98%的准确率，能超越部分病理学家。对于日常病理诊断和临床决策具有重要影响。

图2 不同成像方式和后续步骤概述：原发性肝癌癌症的诊断

AI在提取预后和预测信息中的价值：AI技术还被用于从H&E切片中提取预后和预测信息。例如，一项研究表明，深度学习在预测HCC侵袭性方面比传统变量具有更高的预测价值。此外，AI模型还能够从H&E切片中预测多个基因的突变状态，包括TP53和β-catenin基因CTNNB1，以及与免疫治疗反应相关的基因表达特征。

AI在影像分析中的应用：在放射影像领域，AI的应用不仅限于图像重建和质量提升，还包括自动化解读图像，预测预后和治疗反应。深度学习在区分HCC和iCCA、以及在超声图像中自动识别恶性肝脏病变方面展现出潜力。这些技术的发展可能降低对比剂剂量、减少电离辐射剂量和缩短图像获取时间。

AI在临床实践的挑战与展望：AI在影像分析中的应用已获得FDA的批准，但在病理图像分析领域尚无类似产品。AI模型作为医疗设备需要遵循严格的监管流程，这在不同地区有所不同。随着全球肝癌发病率的上升和新药物的批准，AI在肝癌治疗决策中的作用日益凸显，尤其是在精准医疗领域。

大型语言模型(LLMs)的兴起：除了图像处理，深度学习在自然语言处理方面也取得了突破性进展。LLMs能够理解和合成文本，为临床知识编码、处理多样化的医疗文本数据，并在临床研究、实践和教育中发挥作用。LLMs通过检索增强生成技术，能够访问和处理医疗指南和其他文档，解锁非结构化信息，为进一步分析提供可量化数据。

AI在基因组学中的应用：高通量测序技术产生的数据量巨大且复杂，AI在处理这些数据方面发挥了优势作用。尽管大多数研究针对的是非肝癌类型，但AI模型已显示出通过整合RNA测序、microRNA测序和甲基化数据预测HCC患者生存的潜力。

多模态AI模型的发展 多模态AI模型的发展为整合不同数据类型提供了灵活性，这些模型在处理单一数据类型方面表现优于传统模型。尽管如此，将这些模型应用于原发性肝癌的研究还相对较少。随着电子健康记录、医学影像、生物银行和病理数据的可用性增加，以及基因组测序成本的降低，多模态AI模型的发展为肝癌管理提供了新的工具。

图3 肝癌中AI的使用

临床转化中的挑战

肝癌患者的管理过程复杂，AI在肝癌护理中有广泛应用的潜力，但目前尚未实现广泛临床应用。肝癌的临床挑战包括疾病的复杂性和异质性，病因多样导致不同的疾病表型。许多患者伴有重叠的合并症，例如病毒性肝炎、酒精摄入和/或代谢综合征，这些因素对预后的影响与单一病因的患者不同。目前，基于慢性乙型肝炎患者的证据大多来自东亚的研究，这些研究中的患者往往在没有肝硬化的情况下发展成癌症，这限制了这些证据在全球范围内的普适性，尤其是对于代谢相关肝病患者。

此外，肝癌的早期筛查和诊断能力不足。尽管已经评估了多种液体活检测试，包括循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA、循环RNA（包括microRNA、环状RNA、长非编码RNA）和细胞外囊泡，但迄今为止尚未有测试被验证为有效。

图4 AI提高研究效率和临床工作流程中

临床决策的变化：肝癌的治疗范式变化对我们线性管理患者的方法提出了挑战，使得生成标准化算法变得更加复杂。例如，以前推荐单一肝脏肿瘤、足够肝脏剩余和无门静脉高压证据（BCLC 0或A）的患者为主要的肝切除候选者。然而，随着介入技术的进步，包括术前门静脉栓塞以增加未来肝脏剩余大小，或支持扩大手术标准的研究表明，包括那些有门静脉高压、多发性疾病甚至那些有节段下肿瘤血栓的患者，也能从手术治疗中获益。

对于中晚期（BCLC B和C）患者的适当治疗存在很多争议，因为这些阶段的患者由于肿瘤负担、肝外扩散和肝功能的广泛变化而极度异质。因此，提出了各种亚分类系统以更好地预测预后和指导治疗，但迄今为止尚未有系统被验证。关于评估肝功能的最佳模型也存在争议，而肝病学家的临床判断在评估可能的干预风险因素方面至关重要。

生成高级别证据：过去五年中已有多项研究尝试开发AI决策支持工具用于肝癌护理，AI的主要挑战在于从学术原型转移到临床实践产品，并确保持续评估。AI模型需要像其他医疗设备或生物标志物一样经过严格的评估。在初始学术研究阶段，AI方法的开发需要遵循已建立的指南，这些指南由提高健康研究质量和透明度的EQUATOR网络收集和支持。传统的报告指南并未完全涵盖AI方法特有的潜在偏见来源。因此，提出了AI特定的报告指南扩展，如CONSORT-AI和SPIRIT-AI，以提供临床试验中AI干预的报告指导。这些指南鼓励研究者报告与不同患者群体或亚组相关的潜在偏见，并强调AI模型的安全性是CONSORT-AI声明的主要关注点之一。

高质量的AI学术研究可以为模型作为医疗设备的商业开发和随后的监管批准铺平道路。批准后应进行临床试验以评估模型在现实世界中的有效性。此类真实世界证据越来越受到临床研究的关注，并且在此领域正在建立结构化指南。除了透明的报告外，对AI模型进行前瞻性验证也是至关重要的，就像在其他疾病（如乳腺癌）中已经对AI工具进行的验证一样，甚至在大型随机试验中也是如此。总之，从AI方法的初始研究想法到其在常规临床工作流程中的实施和前瞻性、随机评估，存在一条清晰的路径。

02▼总结讨论

人工智能在原发性肝癌管理中的应用是一个活跃的研究领域，因为存在许多未满足的临床需求和复杂的多因素决策。AI的潜在应用包括诊断自动化、患者分层、生物标志物开发和药物研发。在过去几年中，肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌（iCCA）的系统治疗格局发生了巨大变化，对系统治疗反应的预测改进尤为期待。多个团队已经开发出令人印象深刻的学术AI原型；然而，要将这些原型完全转化为临床实践，仍需克服许多挑战。这些AI工具将需要像其他医疗设备或生物标志物一样经过严格的评估，并且可解释性和教育将是获得医生和患者信任的关键。