Nature：阻断GDF15，帮助免疫治疗耐药的癌症患者持久缓解
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
在过去的20年里，增强免疫系统的抗癌能力已经彻底改变了肿瘤治疗格局， 目前，抗PD-1和抗PD-L1单抗已成为癌症一线治疗的标准疗法。然而，许多实体瘤的缓解率仅为15%-50%，并且具有高进展率和复发率，这提示了耐药机制往往会阻碍对肿瘤的成功控制。例如，转化生长因子β （TGF-β） 常被肿瘤细胞利用进行免疫逃逸。
生长分化因子15 （GDF-15） 是TGF-β超家族成员，它在 胎盘以及多种实体瘤中高水平表达，是肿瘤用来阻断免疫系统的重要分子，这 与GDF-15在胎儿-母体对胎盘同种异体抗原的耐受过程中所起的生理作用相吻合。此前的研究显示， GDF-15的高表达，与癌症患者的慢性恶心以及体重减轻有关，还有研究显示，孕期呕吐与胎儿产生的GDF-15有关。
2024年12月11日，西班牙纳瓦拉大学的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为： Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours 的研究论文 【1】 。
这项 first-in-human的临床研究结果显示， 阻断 生长分化因子15 （GDF-15）能够克服实体瘤对于抗PD-1/PD-L1疗法的耐药，诱导了对免疫治疗耐药的 非小细胞肺癌和 尿路上皮癌部分患者的持久缓解。
肿瘤微环境中的因素，包括 GDF-15 等细胞因子在内的肿瘤微环境，被认为有助于免疫抑制和免疫治疗抵抗。
在这项研究中，研究团队进行了一项1/2a期临床试验，将中和性抗GDF-15抗体 （visugromab） 与抗PD-1抗体 （nivolumab） 联合使用，用于既往正在接受抗PD-1或抗PD-L1治疗的复发性或难治性癌症患者的晚期或末线治疗，旨在探索该联合疗法的安全性、耐受性和治疗活性。
结果显示，联合疗法 在非鳞状 非小细胞肺癌 （NSCLC） 和 尿路上皮癌 患者中实现了持久而显著的疗效，这两种癌症类型都受到GDF-15介导的免疫抑制的强烈影响。
具体来说，在既往接受过大量治疗 的癌症患者中，27例非小细胞肺癌患者中的 4例 和27例尿路上皮癌患者中的 5例 表现出部分或完全缓解。研究团队观察到肿瘤内T细胞浸润和活化增强，表明GDF-15的免疫抑制作用得到了逆转。此外，联合疗法的耐受性良好，不良事件可控。
药效学评估证实，干扰素-γ （IFN-γ） 相关信号通路和细胞毒性标志物的表达增加，支持GDF-15阻断增强免疫应答的机制。
这些发现提示，靶向GDF-15可能显著提高现有免疫检查点抑制剂的疗效，为免疫治疗耐药的实体瘤患者带来了新希望。
最后，研究团队表示，还需要在这项研究以及未来的研究中进一步验证这些结果，更全面地了解抑制GDF-15在更广泛的癌症中的治疗潜力。
2023年6月28日， 王冬冬 等人在 Nature 期刊发表了题为： GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle 的研究论文 【2】 。
该研究发现， GDF15能够降低个体吃高脂肪食物的欲望，通过促进肌肉的能量消耗，进而达到减肥的效果。
该研究阐述了热量限制过程中GDF15促进减肥和保持卡路里燃烧的关键机制，其中GFRAL-β-肾上腺素能依赖的信号轴，能够增加小鼠骨骼肌中的脂肪酸氧化和钙无效循环，靶向GDF15-GFRAL通路可能有助于在热量限制期间维持骨骼肌的能量消耗，为有效减肥挖掘了新的潜力。
2023年12月13日，剑桥大学和南加州大学的研究人员在 Nature 期刊发表了题为： GDF15 linked to maternal risk of nausea and vomiting during pregnancy 的研究论文 【3】 。
该研究发现， 妊娠期恶心呕吐 （NVP） 与胎儿产生的 GDF15 有关，母亲对胎儿产生的GDF15的敏感性是人类怀孕期间出现严重恶心呕吐风险的基础，这一发现也为预防和治疗严重的妊娠剧吐 （HG） 开辟了新策略 。
这项研究表明，部分孕妇对腹中胎儿来源的GDF15的敏感性导致了妊娠期恶心呕吐 （NVP） 和妊娠剧吐 （HG） ，而这是由于她们之前自身的GDF15水平较低 。
1. https://www.nature.com/articles/s41586-024-08305-z
2. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06249-4
3. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06921-9
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