突破免疫疗法耐药绝境！《自然》：“1+1”策略让肿瘤重新缩小
通过抑制免疫检查点机制，例如阻断程序性死亡受体1（PD-1）以及配体PD-L1之间的相互作用，科学家实现了一种革命性的抗癌方式。目前，抗PD-1/PD-L1已经成为多种癌症类型的一线治疗手段，它主要通过重新激活患者体内的T细胞，提升免疫系统对肿瘤的杀伤作用。
目前，临床数据显示抗PD-1/PD-L1疗法取得了一定的积极结果，但仍有许多患者对该治疗不响应或极易产生耐药性。为此，科学家一直在努力寻找进一步增强抗PD-1/PD-L1疗法作用的方法，其中一种思路是 找到在肿瘤中促进药物耐受的分子，并且对其进行干预 。
转化生长因子β（TGF-β）常被认为与癌细胞的免疫逃逸密切相关，此前有研究发现 属于TGF-β超家族的分子GDF-15 在其中有着关键作用。GDF-15本身是一种巨噬细胞抑制性分子，同时在实体瘤中会出现高度表达，可以让免疫系统处于低效状态，比如抑制T细胞的迁徙，扰乱其他免疫细胞的功能。因此，GDF-15也是一种潜在提升免疫疗法的靶标。
最近，《自然》杂志的一篇新论文带来了 GDF-15抗体与免疫疗法联用 的1/2期临床试验结果，研究发现将GDF-15靶向疗法visugromab与抗PD-1/PD-L1疗法联用时，可以显著提升免疫疗法的抗肿瘤效果，并且能够在实体瘤中降低免疫疗法的耐药性发生。 相较于常规抗PD-1疗法，联合疗法可以使患者的复发时间延后，增强抗肿瘤免疫反应，使患者的肿瘤体积得到更有效地控制 。
根据论文，研究团队于2020年12月至2021年开展了1期临床试验，试验共招募了25名肿瘤患者。患者首先会接受预定剂量水平的visugromab，在后续治疗阶段会加入抗PD-1疗法nivolumab。
1期临床结果显示，visugromab与nivolumab联用不会引起严重的副作用，并且患者的样本分析显示联合疗法使用后，T细胞的增殖活性更强，并且CD8+ T细胞的数量更多，这为更有效的抗肿瘤免疫反应打下了基础。
▲1期临床结果显示联合疗法具有安全性 （图片来源：参考资料[1]）
基于1期临床展示的安全性结果，作者在2期临床中分别招募了27名非小细胞肺癌和27名尿路上皮癌患者作为两个队列参与试验，这些患者全部都已经接受过多种系统性治疗，包括抗PD-1/PD-L1疗法，目前只剩下后线（last line）疗法可用。同时，患者会经历癌症复发的情形，对抗PD-1疗法产生耐药。
在2期临床中，患者接受了visugromab和nivolumab的联合治疗策略。根据对治疗后样本的分析，联合疗法能够在肿瘤组织中 增强干扰素和炎症细胞因子的水平 ，一些炎症相关基因例如 CCL8 、 CCR5 都被激活，另外值得关注的是具有干扰素γ诱导作用的 CXCL9/10 水平会随着治疗进行而不断提升，这代表着干扰素信号正在逐步增强。另一方面， 联合疗法提升了肿瘤内部浸润T细胞的数量 ，比如CD8+ T细胞、增殖信号显著的其他免疫细胞，而PD-L1阳性的肿瘤细胞占比开始发生下降。
在非小细胞肺癌队列中，患者的客观缓解率为14.8%（4/27），其中两名患者为部分缓解，两名为完全缓解。而尿路上皮癌队列的 客观缓解 率 为18.5%（5/27），一名患者经历的完全缓解时间达到20个月以上。总体来看，约有15~19%的患者在治疗后，肿瘤体积缩小了30%以上。
▲2期临床结果显示，联合疗法可以重新让免疫疗法发挥作用，加速肿瘤体积缩小 （图片来源：参考资料[1]）
在所有对联合疗法具有反应的患者中，研究者观察到了比单独抗PD-1/PD-L1疗法更强大的免疫反应效果。此外，2期临床结果显示联合疗法具备较高的安全性，严重不良反应的报告率小于10%。
《自然》杂志编辑指出，最新的研究报告进一步证实了， 靶向GDF-15的抗体与免疫检查点抑制剂联用，可以成为进一步增强现有免疫疗法效果的潜在策略 。与此同时，这种联合疗法的治疗效率仍存在很大的进步空间，研究团队计划进一步探索GDF-15产生免疫抑制的分子机制，为研发更有效的联合疗法打下基础。
[1] Melero, I., de Miguel Luken, M., de Velasco, G. et al. Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08305-z
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