CA Cancer J Clin：小细胞肺癌的肿瘤异质性、诊断、治疗和未来发展方向

SCLC（小细胞肺癌）为肺癌的一种独特的病理类型，占所有肺癌的 10%~15%，与吸烟密切相关，具有生长迅速、较早出现广泛转移、易累及肝脏和脑部等特征。SCLC 可分为局限期 SCLC（limited stage small cell lung cancer， LS‑SCLC）和广泛期 SCLC（extensive stage small cell lung cancer， ES‑SCLC），约 80% 的 SCLC 患者在首 次 确 诊 时 即 为 ES‑SCLC，预 后 差 ，中 位 总 生 存 时 间OS仅 7~10 个月，2 年总生存率为 10%~20%。依托泊苷联合铂类为 ES‑SCLC 的一线标准化疗方案，初始缓解率高，但极易出现耐药或复发。过去的几十年中，SCLC 的治疗始终没有突破性进展，免疫治疗的出现为 SCLC 提供了一个新的治疗模式，使得 SCLC 患者的预后得到一定程度的改善。

1、SCLC的主要发现和治疗进展

1926年 ：Barnard首次描述了小细胞肺癌，称之为不寻常的纵隔燕麦细胞肉瘤。

1959年 ：Azzopardi提供了小细胞肺癌的光学显微镜描述，并将其与其他类型的肺癌区分开来。

1973年 ：发现小细胞肺癌细胞比其它类型肺癌的恶性细胞更早通过淋巴和血管扩散，这使得外科切除成为次要治疗手段，而放射治疗和化疗成为主要治疗方式。

1980年代 ：定义了目前使用基于铂的组合化疗方案。多项研究表明，与胸部放疗同时进行的铂类化疗可以提高有限阶段小细胞肺癌患者的生存率，而包含依托泊苷的铂类组合化疗在广泛阶段疾病中提供了更好的生存率。

2019年 ： 研究表明，在依托泊苷/铂类（EP）化疗中加入抗程序性死亡配体1（PD-L1）免疫疗法可以提高生存率，部分患者3年后仍存活。

这些时间点的事件标志着小细胞肺癌在诊断、治疗和生物学理解方面的重要进展。从最初的手术切除到化疗和放疗的转变，再到免疫疗法的引入，这些进展为患者提供了更多的治疗选择和更好的生存机会。

2、SCLC的细胞起源和肿瘤异质性

SCLC起源于Stem cell，Tuft cell，PENC(肺神经内分泌细胞)。SCLC的发展涉及到TP53和RB1这两个肿瘤抑制基因的同时失活。

过去，SCLC主要被视为一个单一的实体，没有根据神经内分泌特征进行亚型分类。现在，基于转录因子ASCL1、NeuroD1、POU2F3和YAP1的表达，SCLC被进一步细分为不同的分子亚型，包括SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P和SCLC-I（inflamed）。这些亚型不仅在神经内分泌特征上有所不同，而且在治疗反应和预后上也显示出差异。

A：SCLC的细胞起源和肿瘤异质性，包括形态学、关键特征和基因组改变。

B：1985年和2023年对SCLC的神经内分泌特征的理解。

C：基于特定神经内分泌细胞标记物表达模式的SCLC肿瘤分类，包括NE-high、NE-low和非NE肿瘤。

3、SCLC常用的体外和体内模型

4、与SCLC相关的PNSs（副肿瘤综合征）及其临床表现，包括内分泌和神经PNSs

5、SCLC的诊断及其远处转移

A：SCLC原发肿瘤的成 像技术。

B：获取肿瘤样本的不同技术。经支气管镜肺活检、CT引导下的经皮肺穿刺活检、超声支气管镜引导下的经支气管针吸活检等。

C：诊断远处转移的成像技术。

6、SCLC根据疾病分期的治疗方法

根据疾病阶段的SCLC治疗方法，包括手术、化疗、放疗和免疫疗法。

7、 Areas of current therapeutic interest in SCLC

SCLC当前治疗领域，包括肿瘤细胞上的重要分子靶点、免疫疗法的靶点位置以及相应的药物。

8、已完成和正在进行的临床试验评估免疫检查点抑制剂对小细胞肺癌患者的安全性和有效性

9、已完成和正在进行的临床试验评估靶向治疗在小细胞肺癌患者中的安全性和有效性。

10、积极招募的临床试验

小结

免疫治疗的出现为SCLC的治疗带来了希望，改善了患者生存，但仍存在许多问题，例如免疫联合放疗中放疗的剂量、时机对于疗效的影响尚未明晰，伴脑转移的ES‑SCLC的免疫治疗效果不够理想，复发性 SCLC 患者的预后依然较差。对于 LS‑SCLC 的同步放化疗基础上联合免疫治疗、伴脑转移的ES‑SCLC的免疫治疗以及放疗联合免疫治疗等仍需更多的临床研究进行探索验证，而精准预测免疫治疗的获益人群、优化联合治疗方案和克服免疫治疗耐药等也是急需解决的问题，期待更多免疫治疗临床研究为SCLC患者的预后改善带来新的突破。

在过去的十年中，令人印象深刻的临床前进展和全球范围内重新兴起的分析研究已经集中在SCLC分类方案的新模型上。SCLC分子亚型和相关基因组改变的新知识有可能导致亚型特异性治疗方法的实施，目标是改善这种曾经神秘的癌症的患者护理。

The impressive preclinical advances during the past decade and the worldwide resurgence of profiling studies have converged on a new model of the SCLC classification scheme. This emerging knowledge of SCLC molecular subtypes and the related genomic alterations have the potential to lead to the implementation of subtype‐specific therapeutic approaches, with the goal of improving patient care for this once‐enigmatic cancer.

参考文献：

Megyesfalvi, Zsolt et al. “Clinical insights into small cell lung cancer: Tumor heterogeneity, diagnosis, therapy, and future directions.” CA: a cancer journal for clinicians vol. 73,6 (2023): 620-652. doi:10.3322/caac.21785.

中华医学杂志 2024 年8 月20 日第 104 卷第 32 期　Natl Med J China, August 20, 2024, Vol. 104, No. 32.