【CACA周刊-学科新知】黎纬明教授：2024 ASH口头报告BCL-2抑制剂维奈克拉联合阿扎胞苷用于AML缓解后持续治疗结果

2024-12-13

前言概述

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本期学科新知分享的是 华中科技大学同济医学院附属协和医院黎纬明教授 在2024 ASH上关于BCL-2抑制剂维奈克拉联合阿扎胞苷用于AML缓解后持续治疗的口头报告。

白血病是起源于造血干、祖细胞的造血系统恶性肿瘤。白血病细胞具有增殖、生存优势，在体内无控性增生、积聚，逐渐抑制正常造血，并侵袭其他器官、系统，使患者出现贫血、出血、感染和浸润征象，最终导致死亡。

根据白血病细胞的分化程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性两大类。其中急性白血病细胞的分化停滞于早期阶段，多为原始细胞和早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅数月。按照主要受累的细胞系列可将急性白血病分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML） ^[1] 。

AML的特征为骨髓原始细胞增殖伴扩增和分化阻滞，导致正常造血作用失效以及危及生命的血细胞减少和输血依赖。患者常表现出免疫抑制、骨髓移植和白细胞增多相关的一系列体征和症状。全球每年有超过80000例AML患者死亡，预计在未来20年这一数字将增加一倍。AML可累及所有年龄段的人群，但最常见于老年（诊断的中位年龄为68岁，有2/3的患者超过55岁）。AML多为散发，但公认长期环境或职业暴露于石油化工或苯是发生髓系恶性肿瘤的风险因素。此外风险因素还包括既往暴露于细胞毒性药物或放疗（即治疗相关AML）。此外，约5~10%的AML与胚系易感相关 ^[2] 。

尽管符合强化治疗标准的AML患者缓解率较高，但大多数患者最终仍会复发，这凸显了维持治疗的重要性。QUAZAR AML-001研究 ^[3] 已证实口服阿扎胞苷作为维持治疗可改善AML患者OS与PFS。此外，一项Ⅱ期研究 ^[4] 证明了低剂量阿扎胞苷联合维奈克拉作为AML维持治疗的耐受性和可行性。

因此，黎纬明教授牵头开展了一项更大规模的前瞻性研究，旨在通过优化治疗间隔进一步评估维奈克拉联合阿扎胞苷作为AML维持治疗的疗效和安全性 ^[5] 。

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研究纳入≥18岁首次CR或CRi非APL的AML患者，这些患者不能立刻接受同种异体干细胞移植。队列1为接受强化化疗诱导的患者，队列2为接受低强度诱导治疗的患者。所有患者均接受至少2个周期的巩固治疗。入组要求还包括入组前3个月内流式细胞术检测MRD阴性、ECOG≤3、肝/肾功能正常。治疗方案为阿扎胞苷50 mg/m ² SQ/IV（d1-5），维奈克拉400 mg PO（d1-14），每个周期28天。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下重复治疗6个周期，此后每隔一个周期重复治疗至2年。为减轻骨髓抑制，维奈克拉的持续时间可以减少到d1-10，阿扎胞苷可减少到d1-3。研究的主要终点是RFS，次要终点为OS和安全性/毒性。治疗中符合同种异体干细胞移植的患者在接受移植时从队列中移除。

中位随访时间为4个月，共入组29名患者，其中20名入组队列1，9名入组队列2。队列1的中位年龄为53岁，队列2为65岁。ELN 2022分层后患者7人有利、17人中等、5人不良。队列1中有2例患者既往接受过维奈克拉，队列2为8例。巩固治疗期间，队列1中7例患者接受了含维奈克拉的方案，13例接受了阿糖胞苷。队列2中6例患者继续使用维奈克拉和阿扎胞苷巩固治疗，3例患者改用阿糖胞苷和阿扎胞苷。

所有患者在入组时均为首次CR。整个队列从CR或CRi到入组维持治疗的中位时间为7.9个月，其中队列1为8个月，队列2为7个月。维持治疗的中位周期数为3，没有患者因骨髓抑制或严重感染而缩短治疗天数。除1例复发外，所有患者均为持续缓解，中位RFS未达到。复发患者在维持治疗1个周期时复发，接受挽救性治疗。

研究初步确定维奈克拉联合低剂量阿扎胞苷是一种可行且安全的维持策略，同样适用于既往接受过维奈克拉治疗的患者。研究仍需更长时间的随访。

维奈克拉是全球首个原研BCL-2抑制剂，BCL-2抑制可释放被BCL-2捕获的促凋亡蛋白，从而启动肿瘤细胞凋亡（图1）。该药于2022年在中国获批“与阿扎胞苷联合用于治疗因合并症不适合接受强诱导化疗或者年龄75岁及以上的新诊断的成人急性髓系白血病患者”适应证 ^[6] 。

（图1）

相比阿扎胞苷单药，已有Ⅲ期研究 ^[7] 证实维奈克拉联合阿扎胞苷可显著延长OS，提高缓解率并缩短首次起效时间。另外，双药联合还可显著提高脱离输血依赖的比例，显著提高患者的生存质量（图2）。

（图2）

参考文献

[1]樊代明. 中国抗癌协会. 中国肿瘤整合诊治指南(CACA), 2022.

[2]DiNardo CD, Erba HP, Freeman SD, Wei AH. Acute myeloid leukaemia. Lancet. 2023;401(10393):2073-2086. doi:10.1016/S0140-6736(23)00108-3.

[3]Wei AH, Döhner H, Pocock C, et al. Oral Azacitidine Maintenance Therapy for Acute Myeloid Leukemia in First Remission. N Engl J Med. 2020;383(26):2526-2537. doi:10.1056/NEJMoa2004444.

[4]Bazinet A, Kantarjian H, Bataller A, et al. Reduced dose azacitidine plus venetoclax as maintenance therapy in acute myeloid leukaemia following intensive or low-intensity induction: a single-centre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2024;11(4):e287-e298. doi:10.1016/S2352-3026(24)00034-6.

[5]Weiming Li, Fang Cheng, Jing Zou, et al. A Prospective Clinical Study of Venetoclax Plus Azacitidine for the Maintenance Treatment of Post-Remission Acute Myeloid Leukemia. Blood. 2024;144:2888. doi:10.1182/blood-2024-204414.

[6]https://www.nhsa.gov.cn/attach/Ypsn/YPSW202200238-W1/YPSW202200238-W1(PPT).pdf

[7]DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2020;383(7):617-629. doi:10.1056/NEJMoa2012971.

研究者简介

黎纬明教授

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科主任医师

中国抗癌协会个案管理专业委员会常务委员

中国医药教育协会白血病专业委员会常务委员

中国医药教育协会转化医学专业委员会常务委员

供稿：黎纬明教授

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