《自然》子刊发表徐兵河院士团队最新研究,首次分析HER2低表达乳腺癌ctDNA基因组特征
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编者按
近年来,HER2低表达乳腺癌得益于新型抗体偶联药物(ADC)的治疗获益,而改变临床实践并受到临床医生和研究者的关注,尤其是此类疾病能否作为独立分子类型及其预后特征等尚有争议。2024年12月9日,英国《自然》旗下《信号转导与靶向治疗》(STTT)在线发表 中国医学科学院徐兵河院士 领导开展的研究,首次对HER2低表达晚期乳腺癌循环肿瘤DNA(ctDNA)进行基因组分析。研究论文的第一作者为武汉大学中南医院 易宗毕 和 冯凯祥 ,通讯作者为 徐兵河院士 和 马飞教授 。
临床中,大约有40%~60%的乳腺癌患者肿瘤表现为HER2低表达,对曲妥珠单抗等传统HER2靶向治疗无效。近年来,T-DXd等新型抗体偶联药物被证实对HER2低表达乳腺癌治疗有效。然而,有关HER2低表达乳腺癌的预后影响尚无定论,不同研究报道结果有所差异。尽管HER2低表达乳腺癌的分子特征与HER2 0乳腺癌存在差异,但由于其异质性和缺乏标准化检测平台,目前尚不足以将其视为独立分子亚型。此外,大多数研究依赖于原发肿瘤组织分析,而对转移性肿瘤的基因组特征研究有限。本研究旨在通过分析前瞻性临床试验和回顾性研究中1071例患者的循环肿瘤DNA(ctDNA),探讨HER2低表达晚期乳腺癌患者(MBC)的临床和分子特征,评估HER2低表达对HER2酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、化疗、内分泌治疗或CDK4/6抑制剂治疗的影响,并初步探索HER2低表达乳腺癌的分子分型。
首先在基因组特征方面,该研究发现HER2-low MBC患者中, TP53、PIK3CA和ESR1是较为常见的突变基因,这与既往报道基本一致 。HER2-low肿瘤中TP53、EGFR等基因的突变频率与HER2-0肿瘤相比,具有统计学差异。该研究还首次发现与HER2-0组相比, HER2-low组代谢通路突变更加常见 。HER2-low肿瘤中雌激素受体(ER)阳性患者更多,ER阳性患者占73.6%,而HER2-0肿瘤中ER阳性患者占51.7%。
△488例HERHER2-low MBC患者中最常见的30个突变基因的突变特征(a)及其可用药物百分比(b)
HER2低表达对乳腺癌患者预后和疗效的影响存在争议,且既往研究多为回顾性研究。本研究基于2项前瞻性临床研究和1项回顾性研究分析了HER2低表达对不同抗肿瘤治疗疗效的影响。结果显示携带ERBB2突变的患者中,与HER2-0表达患者相比,HER2低表达患者可能对吡咯替尼疗效更好。疾病控制率和客观缓解率更高,无疾病进展生存时间(Progression-Free-Survival, PFS)更长。研究还进一步分析了HER2低表达患者对内分泌治疗、化疗和CDK4/6靶向治疗的影响,结果发现在整体人群中,与HER2-0表达患者相比,HER2低表达乳腺癌对上述治疗疗效并无差异。但有趣的是,在代谢通路突变的人群中,HER2低表达乳腺癌患者对上述治疗疗效更好。既往研究表明HER2-low乳腺癌可能显示与HER2-0肿瘤不同的代谢特征,这表明代谢相关突变可能与HER2-low乳腺癌有关。本研究发现HER2低表达乳腺癌患者更容易出现代谢通路改变,而这些伴随代谢通路基因突变的患者似乎有更好的抗肿瘤疗效,这为今后的研究提供思路。
此外,研究还对晚期乳腺癌一线化疗患者进行了ctDNA动态分析,结果显示, HER2-low MBC患者在初始两个治疗周期后分子肿瘤负荷指数(mTBI)降低或ctDNA早期清除的患者显示出更长的总生存期(OS) 。结果提示动态分析ctDNA对于预测HER2低表达肿瘤患者的生存有潜在的价值。
△HER2-0和HER2-low MBC患者的临床结局和生存分析
最后,研究人员将HER2-low MBC分为三个亚型,为后续治疗提供了更精准的参考。利用NMF聚类算法和共识聚类方法,研究者基于突变特征将肿瘤分为不同的分子亚型,这有助于识别HER2-low MBC的不同分子特征,并为个性化治疗策略提供依据。
△基于血浆ctDNA对HER2-low MBC进行三分类
总之,该研究表明尽管HER2低表达乳腺癌尚不能作为单独的分子类型,但MBC患者ctDNA显示此类肿瘤具有某些独特特征。与HER2零表达MBC相比,携带ERBB2突变的HER2低表达患者使用HER2 TKI的疗效似乎潜在更优。与HER2零表达的MBC相比,HER2低表达的MBC中代谢通路突变的发生率更高。在携带代谢通路突变的患者中,与HER2零表达患者相比,HER2低表达患者对化疗、内分泌或CDK4/6抑制剂治疗疗效可能更好。此外,ctDNA动态监测可作为HER2低表达MBC的潜在预后指标。本研究还初步建立了HER2低表达乳腺癌患者的分子亚型。上述发现为进一步理解HER2低表达MBC分子和临床特征,探索这些患者的个性化治疗策略提供了参考。
▌ 原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41392-024-02047-0
链接:http://www.lewenyixue.com/2024/12/11/%E3%80%8A%E8%87%AA%E7%84%B6%E3%80%8B%E5%AD%90%E5%88%8A%E5%8F%91%E8%A1%A8%E5%BE%90%E5%85%B5%E6%B2%B3%E9%99%A2%E5%A3%AB%E5%9B%A2%E9%98%9F%E6%9C%80%E6%96%B0%E7%A0%94%E7%A9%B6%EF%BC%8C/