每年全球约有200万人被诊断为 结直肠癌 （Colorectal Cancer, CRC ） ，其中一半以上的患者因病去世 【1】 。CRC的发病率在西方生活方式人群中较高，且在50岁以下人群中上升显著 【2,3】 。研究发现，肠道微生物对CRC的发生和进展有着重要影响 【4】 ，一些致癌菌，如具核梭杆菌、脆弱拟杆菌和某些致病性大肠杆菌株，在CRC患者体内普遍存在。带有 pks 基因的大肠杆菌株 （称为 pks +E. coli ） 能够产生 基因毒素 Colibactin ，这种毒素会直接损伤DNA，引起细胞突变，促进癌变。研究显示， pks +E. coli 在健康人、炎症性肠病 （IBD） 患者和CRC患者中的比例依次递增 【5-7】 。 Colibactin的毒性需要直接接触宿主细胞才有效，但其如何进入宿主细胞核并引发DNA损伤的机制尚不明确。
近日，来自比利时 根特大学 的 Lars Vereecke 课题组在 Nature 上发表了研究论文 Colibactin-driven colon cancer requires adhesin-mediated epithelial binding 。 在本研究中，作者针对 pks + E. coli促进CRC的具体机制进行研究，并提出了利用抗细菌黏附药物治疗CRC的潜在干预策略。
为了揭示 pks +E. coli 的潜在致癌机制，作者使用了一种微生物依赖的CRC小鼠模型—— Zeb2 IEC-Tg/+ 模型，这种小鼠通过在肠道上皮细胞中过表达 Zeb2 基因而导致上皮和黏膜屏障不稳定，从而增强肠道细菌与上皮细胞的相互作用。分别对 Zeb2 IEC-Tg/+ 小鼠感染致癌菌株11G5 （从CRC患者中分离的 pks +E. coli ） 、常驻大肠杆菌Nissle 1917 （无致癌性的益生菌） 以及PBS对照，结果表明11G5感染小鼠表现出更大的肿瘤负担，包括结肠重量增加、组织侵袭和黏液聚集；11G5不仅定植在肠道腔内，还侵入结肠上皮和固有层，形成了更大规模的细菌聚集。此外，11G5的致癌效应需要复杂微生物群的协同作用，仅靠单一菌株不足以诱发肿瘤。11G5菌株的促进CRC发展的作用并不是由于定植效率差异引起的。
进一步的研究发现，11G5菌株的致癌能力依赖于colibactin毒素和关键黏附因子FimH和FmlH的共同作用。11G5菌株中 pks + 基因高量表达的colibactin毒素负责引起DNA损伤，而缺乏colibactin生成能力的11G5突变株 （11G5 ∆clbQ ） 无法引发类似的DNA损伤或加速CRC进展的作用。11G5菌株还依赖黏附因子FimH和FmlH与肠道上皮细胞紧密结合，这些黏附因子通过与宿主糖蛋白的特定结构结合，增强了细菌与上皮细胞的接触。缺少这些黏附因子的突变菌株无法紧密附着于上皮，导致DNA损伤和CRC促进作用大幅减少。其中，11G5菌株的FimH携带V27A突变和S70/N78基因型，正是这几个位点的差异使得11G5菌株的黏附能力增强。FimH主要负责结合分化的上皮细胞、杯状细胞和固有层细胞；FmlH则专一性结合MUC2阳性的杯状细胞，特别是靠近隐窝底部的区域。因此，FimH和FmlH的结合区域不同使得二者形成互补，共同促进细菌黏附，利于传导基因毒性和促进CRC发展。
最后，作者针对黏附因子FimH的作用试图进行药物干预以阻断FimH的结合来减少DNA损伤和肿瘤负担。在这里他们利用的是一种作用于FimH的小分子药物Sibofimloc，此药物通过与FimH高亲和力结合，阻止细菌与宿主细胞的甘露糖残基结合，并且该药物已在克罗恩病患者中证明了安全性和有效性。作者分别在细胞水平和小鼠模型中给药，Sibofimloc均可以显著降低细菌的黏附和诱导DNA损伤的能力，同时肿瘤的发展也得到有效抑制。除了11G5致病性菌株，另外一种在CRC患者中分离的高致癌性MK54菌株也受到Sibofimloc的显著抑制。这表明Sibofimloc可能成为预防肠道微生物驱动CRC的有效策略。
总的来说， 这项研究揭示了 pks + E. coli致癌的具体机制，colibactin毒素和黏附因子的协同作用促进了CRC的发展。重要的是，本研究为开发基于抗黏附因子的抗菌疗法提供了理论支持，未来可将Sibofimloc或类似药物应用于高风险人群，预防colibactin介导的CRC。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08135-z
制版人：十一
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