pMMR型局晚期直肠癌的放免治疗：困境与展望
编者按：免疫治疗对于MSI-H的直肠癌患者疗效好。但在我国，大部分局部晚期直肠癌患者的MMR状态是pMMR型。这类患者如何应用免疫治疗？如何评价疗效？预后如何？这些问题是现在的研究热点。我们公众号今天带来一篇武汉协和林振宇医生（UNION研究的重要参与者）的精彩文献综述，相信会给大家答疑解惑和带来启发。
近年来，免疫治疗在多种恶性肿瘤治疗中取得了巨大成功，并逐渐从转移性肿瘤的后线治疗转向一线治疗，甚至开始应用于早期肿瘤的围手术期治疗。 MSI-H /dMMR 患者具有较高的肿瘤突变负荷和肿瘤浸润淋巴细胞增加，对免疫治疗具有天然的高敏感性 [5] 。然而，结合我们中心及既往数据，具有 MSI-H/dMMR 分子特征的局部晚期直肠癌患者占比不足 3% ， 97% 以上均为对单纯免疫治疗相对不敏感的 微卫星稳定（ Microsatelite stable ， MSS ）或错配修复完整 （ Proficiency of mismatch repair ， pMMR ） 型 [6, 7] 。因此，探寻有效联合治 疗方案以促进 MSS/pMMR 型直肠癌免疫治疗应答成为目前直肠癌研究的热点及难点。 多项临床前表明放疗可通过多种机制重塑免疫微环境，两者联合可产生局部治疗和全身治疗的协同作用，有望达到更好的肿瘤退缩和长期预后 [8, 9] 。 最近在 LARC 患者中也进行了放化疗联合免疫治疗的诸多研究，均取得了令人满意的短期疗效 [10-18] ；然而，其 联合的不同模式（同步 / 序贯）、放疗的分割与剂量、治疗周期数等均无定论；另外 在提高完全缓解率的同时能否进一步延长生存，以及 cCR 评估的准确性及疗效预测等仍需进一步探索。
一、 不同放免治疗模式探索孰优孰劣？
从目前不同临床研究来看，现有的放免模式包括：长程放化疗与免疫治疗的联合（具体又可以分成 LCRT 序贯免疫 、 LCRT 同步免疫 、 LCRT 联合免疫 TNT 治疗）以及短程放疗联合免疫（表 1 ），不同研究由于采用联合模式 、 放疗模式 、 化疗周期数均有所不同，但大部分均提示在传统放化疗基础上联合免疫治疗，相较于传统放化疗 PCR 提高趋势。在上述研究中，唯一一个没有提高 PCR 研究是 NRG-GI002 ，研究纳入的是高危Ⅱ - Ⅲ期直肠癌患者，采用 TNT 模式，对照组接受 8 个周期 FOLFOX 化疗后行 LCRT ，研究组接受 8 个周期 FOLFOX 化疗后行 LCRT 基础上同步最多 6 次的帕博利珠单抗 [13] 。研究终点为 NAR 评分。结果显示，帕博利珠单抗组平均的 NAR 评分低于对照组（ 11.53 分 vs. 14.08 分）； pCR 率高于对照组（ 31.9% vs. 29.4% ），但差异均未达统计学意义（均 P>0.05 ）。虽然在 TNT 模式的放化疗期间增加免疫治疗未影响安全性，但从主要研究终点 NAR 评分的结果看，并不支持开展这种模式进一步的研究比较，这可能与帕博利珠单抗的完成率较低有关。此外，前期高强度的全程新辅助化疗所导致的骨髓抑制和放免同步下放疗杀死局部积聚或活化的淋巴细胞都会影响后续免疫治疗的疗效，同时既往也有研究表明放射治疗对肿瘤免疫微环境的调控可能存在时间窗，使得同步治疗下放免协同没有发挥最大疗效，这些因素均可能对联合模式疗效产生影响，该研究也提示我们在设计这种临床研究时，可能需要兼顾不同治疗手段的相互影响，尤其对于免疫治疗。
短程放疗序贯化疗也是近年来 LARC 患者常用的新辅助治疗方式，可以达到与 LCRT 相似的 pCR 率。尤其在免疫治疗时代下，鉴于大分割放疗与免疫治疗的联合可以更好发挥“ 1+1 ＞ 2 ”的协同作用，使得近年来短程放疗联合放免成为研究的新宠。笔者团队早在 2019 年率先开展了“ SCRT 序贯 2 周期 CAPOX 化疗联合卡瑞利珠单抗之后 TME 手术治疗 LARC 的单臂 II 期临床研究（ UNION II 期）”，结果显示：接受手术的 27 例受试者中， pCR 率达 48.1% （ 13/27 ）；更加令人欣喜的是， MSS/pMMR 的人群 pCR 率达到了 46% ， R0 切除率为 100% ，肛门保留率为 89% （ 24/27 ），肿瘤降期率为 70% （ 19/ 27 ） [7] 。进一步开展的全球首个短程放疗联合化免对比标准长程同步放化疗的 UNION 研究以 231 例患者大样本数据证实基于既往标准放化疗基础上联合卡瑞利珠单抗治疗，可为 LARC 带来显著治疗获益，其 pCR 率由 15.3% 提高到 39.8% ，且没有额外增加安全性风险，开拓了 LARC 患者围术期治疗新思路 ，这也是目前全球第一个随机三期比较放免模式与常规同步放化疗的研究 [14] 。
当然，治疗模式的多样性也让很多人困惑到底哪种模式更好，如何选择。综合以上研究，我们发现使用 SCRT 联合免疫治疗的 UNION II 期研究、 Averectal 、 TORCH 研究 pCR 率分别为 46% 、 37.5% 、 49.2% ，高于 VOLTAGE-A 、 NASBP FR-2 、 PANDORA 等 LCRT 序贯免疫治疗的 pCR 率（约 30% ），提示 SCRT 联合免疫治疗在 pCR 数值高于 LCRT 序贯免疫治疗 [12, 15, 16] 。来自英国的一项多中心开放 II 期研究（ NCT04621370 ）尝试探索新辅助免疫治疗联合长程与短程放疗的疗效，短程放疗组在放疗前 1 周开始使用德瓦鲁单抗，共 4 周期，第 2 周行 SCRT ，放疗后予 6 个周期的 FOLFOX 方案巩固化疗；长程放疗组同样在放疗前 1 周开始使用德瓦鲁单抗，共 4 周期，第 2 周开始行 LCRT ，放疗后行 4 个周期的 FOLFOX 方案巩固化疗；两组人群在新辅助治疗后根据疗效评估结果采取手术或等待观察 [19] 。研究主要目的是评估新辅助放化疗联合免疫治疗是否可以改善肿瘤微环境，提高完全缓解率和患者无造口生存率，也更好地去验证比较哪类放疗模式与免疫治疗的联合更能提高疗效。另外，以上研究，还发现 LCRT 序贯免疫治疗比同步免疫治疗（ AVANA 、 R-IMMUNE ）的 pCR 率略高，但又低于同步免疫治疗的 NECTAR 研究，基于 LCRT 的免疫治疗 TNT 模式较非 TNT 模式 pCR 率略高 [17, 18, 20] 。当然，以上研究除 UNION III 期之外，其他研究均以 II 期单臂研究为主，虽然不同研究均提示放疗联合免疫治疗可提高 PCR 率，但联合的不同模式（同步 / 序贯）、放疗的分割与剂量、治疗周期数等均无定论，仍需要进一步的研究去探索。
二、 放免治疗提高 pCR 率，是否延长生存？
传统放化疗时代性下，新辅助治疗在提高 PCR 同时并没有延长患者生存，具体原因众说纷坛。那么在免疫治疗时代下，这种状态是否会改变呢？目前这方面的研究报道还比较少。但有两项研究，分别是日本的 VOLTAGE-A 研究和 NRG-GI002 研究，在 2023 年 ASCO GI 会议上分别公布了最新长期生存结果。在 VOLTAGE-A 研究中， MSS 人群，免疫联合治疗组的 3 年总生存率超过 97.4% ；在 PD-L1 表达较高以及局部淋巴细胞浸润较多的患者中， 3 年 OS 率甚至达到 100% 。虽然 NRG-GI002 研究数据显示，加入免疫治疗后两组的近期疗效并没有明显差异，但 2023 年报道的 3 年 OS 率长期随访数据显示，免疫联合治疗组的生存率显著优于单纯放化疗组，分别为 95% 和 87% [21] 。
另外，本团队在 2024 年 ASCO 上报道的 UNION II 期长期随访数据提示 [22] ，中位随访 40.8 个月后，中位无病生存（ Disease-free survival , DFS ）和 OS 均未达到， 3 年 DFS 和 OS 率分别为 80.2% 和 93.3% 。此外，在实现 pCR 、术后病理淋巴结阴性、 PD-L1 联合阳性评分≥ 1 、基线时 MRI 环切缘阴性、外静脉浸润阴性的患者中， 3 年 DFS 和 OS 均有改善的趋势。鉴于现有免疫加持下所带来的 PCR 率的明显提高，以及免疫治疗获益所带来的长期获益，我们有理由相信这种大幅度的近期疗效的提高有望会带来最终的生存获益，但最终结果仍需等待 UNOIN III 期长期随访的数据报道。
三、放免新模式治疗后 cCR 的评估，传统内镜及磁共振是否合适？
一直以来，直肠超声内镜和 MRI 是评估 LARC 新辅助治疗效果的重要手段。然而据报道，传统放化疗时代， cCR 的评估与组织病理学 pCR 之间的一致性低至 50% ，尚不能通过 cCR 来预测 pCR [23, 24] 。加入免疫治疗后如何进行疗效评估？观察等待或非手术治疗非常依赖于对 cCR 的准确评估。目前少数研究报道，发现基于直肠指检、内镜、磁共振等，可能无法很好地描述或评估加入免疫治疗后的疗效情况。
在一项接受新辅助免疫治疗局晚期 dMMR 结直肠癌的研究中， 18 例患者接受手术后经病理证实为 pCR ，而实际上影像学和内镜联合评估达到 cCR 标准的只有 1 例 [25] 。尽管免疫治疗增加了 pCR 的百分比，但使用现有的评估方法降低了 cCR 的比例。在免疫治疗时代，传统的直肠超声内镜和 MRI 可能无法有效评估 cCR ，这使得 cCR 成为 pCR 的不可靠预测因子。同样地，本研究团队近期发表的数据发现 [26] ， 59 例接受 UNION 模式治疗的患者中有 29 例患者在病理学上被定义为 pCR 。在这 29 例患者中， 15 例患者在手术前被 MRI 评估为 cCR ， 4 例患者被 ERUS 评估为 cCR ，联合 MRI 和超声内镜的情况下仅 3 例患者被评估为 cCR 。然而， 30 例组织病理学上被定义为 npCR 的患者中，同样存在被非侵入性检查手段评估为 cCR 的患者，如 7 例患者被 MRI 评估为 cCR ， 3 例患者被 ERUS 评估为 cCR ，仅 1 例患者被 MRI 联合 ERUS 评估为 cCR 。以上结果表明，无论是单一检测手段，如直肠癌 MRI 或 ERUS ，还是二者联合评估 cCR ，与金标准下组织病理学确定的 pCR 相比均呈现出较差的一致性。免疫治疗的加入，导致 cCR 进一步被低估，可能是放疗联合免疫治疗诱导更多的免疫细胞浸润、坏死、纤维化或水肿都而干扰对治疗反应的判断所致。因此临床迫切需要一种新的更高准确性的影像学生物标志物来评估 CR 。
酰胺质子转移加权成像（ Amide proton transfer-weighted imaging, APTw ）是新型内源性化学交换饱和转移（ chemical exchange saturation transfer ， CEST ）成像技术的一种，对组织中的可移动蛋白质及多肽敏感，已逐渐被公认为一种有前景的肿瘤分子显像方式 [27] 。本团队前期通过对 NAT 治疗后 LARC 的 APTw 图像进行直方图分析，通过多因素 logistic 回归分析，构建 APTw+ 传统 MRI 的联合评估模型，对 NAT 治疗后 LARC 的 CR 进行评估。与基于 T2WI 和 DWI 的常规评估模型相比， APTw+ 传统 MRI 的联合评估模型在评估 CR 中的诊断效能显著提高，将 AUC 值由传统评估的 0.71 提高至 0.97 。另外，在 UNION III 期研究中，本团队还联合核医学科对患者进行基线及两周期治疗后两次 68Ga-FAPI PET 显像 [28] 。结果发现治疗前后 68Ga-FAPI SULpeak 变化（Δ FAPI-SULpeak% ）可有效预测新辅助免疫治疗后 pCR （特异性达 100% ）。其中，当患者Δ FAPI-SULpeak% 超过 63.92% 时，则提示患者治疗后达到 pCR ，有望指导直肠癌患者豁免手术，采用“等待 - 观察”策略，极大提高预后生活质量。当然，这些研究的样本量相对较少，未来如何更有效地评估新辅助治疗后肿瘤消退，准确识别 cCR 患者，仍需更多研究来探索。
四、放免新模式疗效预测因子有吗？
pMMR 型肠癌对免疫治疗单药抵抗，但近年来也有研究发现 pMMR 型晚期肠癌患者中仍有小部分肿瘤并非传统意义上的完全冷肿瘤，对 UNION 研究进行分析，显示患者基线特征、外周血炎症指标及免疫学指标均不是 pCR 的预测因素。后续研究肿瘤微环境发现，放疗后患者外周血 TREM1+ 单核细胞和抗肿瘤免疫应答相关， TREM1+ 单核细胞比例升高可以预测 pCR ，与多维度 / 功能影像结合后能更好地预测疗效（ AUC: 0.957, 95% CI: 0.879 to 1 ）。在对中性粒细胞亚群进行详细分析后发现，具有抗原呈递功能的中性粒细胞亚群在放疗后的肿瘤微环境内增多并能促进 T 细胞的活化，影响肿瘤对免疫治疗的反应，提示髓系细胞的表型及数量的变化有望预测放免新模式的疗效。因此，通过进一步探索结合肿瘤免疫微环境的多维度及多组学免疫功能评分有望为放免联合策略提供更加精准的治疗策略。
总结
对于 pMMR 型 LARC ， 毫无疑问放免联合可以提高病理学完全缓解率， 仍需进一步的随访来确定哪种治疗模式可以转化为长期生存获益。最佳的联合策略和组合顺序仍有很大的探索空间，联合方案疗效的评估也是未来值得探索的方向。无论如何，未来已来，让我们敞开胸怀，拥抱免疫治疗时代在肠癌新辅助治疗的春天吧！
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链接：http://www.lewenyixue.com/2024/12/09/pMMR%E5%9E%8B%E5%B1%80%E6%99%9A%E6%9C%9F%E7%9B%B4%E8%82%A0%E7%99%8C%E7%9A%84%E6%94%BE%E5%85%8D%E6%B2%BB%E7%96%97%EF%BC%9A%E5%9B%B0%E5%A2%83%E4%B8%8E/
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