JTM | 这项研究首次揭开儿童淋巴上皮瘤样癌的神秘面纱

淋巴上皮瘤样癌是一种罕见且源自上皮的恶性肿瘤，可发生在成人和儿童。儿童淋巴上皮瘤样癌尤其罕见，缺少足够的流行病学数据支持，一般认为其在所有儿童恶性肿瘤中比例很低，不到1%。这也导致了对其临床表现、生物学特征以及治疗的认识很不完全。儿童淋巴上皮瘤样癌（pLELC）发病部位常位于胸腺，也可发生于涎腺及其他部位，容易误诊为淋巴瘤、生殖细胞肿瘤或炎性病变。治疗策略目前一般包括传统化疗，手术和放疗。对于复发和难治的淋巴上皮瘤样癌, 传统的治疗模式疗效有限，亟需探索新的治疗方法。

近日，中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤团队在《Journal of translational medicine》(影响因子6.1、JCR 1区) 期刊上在线发表了题为 “Genomic and clinical characterization of pediatric lymphoepithelioma-like carcinoma” 的论著，首次揭示儿童淋巴上皮瘤样癌的临床特点和分子特征。 张翼鷟教授为本研究的通讯作者，阙旖主治医生、卢秀霞临床博 士后为本研究的共同第一作者。

研究首先回顾了近10年就诊于本中心的41名儿童和青少年淋巴上皮瘤样癌患者的临床特征和预后情况，发现一线接受免疫治疗PD-1抗体联合化疗的患者生存优于仅接受单独化疗的患者。生存分析显示，仅接受化疗的患者的2年无进展生存率为56.92%（95%CI：41.18%-78.68%）, 2年总生存率为76.53%（95%CI :61.66%-95.00%）。而接受PD-1抗体与化疗联合治疗的患者，2年无进展生存率为72.92%（95%CI：46.80%-100%）, 2年总生存率为87.5%（95%CI：67.34%-100%）。另外，对化疗联合手术组与化疗联合手术+放疗组进行生存比较，以及将接受化疗的组与接受化疗加放疗的组进行比较时，无论是无进展生存期的风险比还是总生存期的风险比，前者均更高，且差异显著。提示放疗可显著提高儿童淋巴上皮瘤样癌患儿的生存率。

另外，本研究应用血浆蛋白组学的方法，发现与健康对照相比， 淋巴上皮瘤样癌患儿中检测到了30种与肿瘤免疫密切相关且表达水平具有显著差异的血浆蛋白。其中LAG-3、PD-L1、Gal-9、CD40等免疫检查点共抑制分子显著上调，而免疫检查点共刺激分子ICOSLG则显著下调。Gene Oncology (GO) 通路分析显示，与健康对照组相比，患儿组的细胞对趋化因子的响应、细胞趋化性以及T细胞增殖和激活等通路激活水平均下调。

本研究还比较了儿童淋巴上皮瘤样癌的突变图谱与成人淋巴上皮瘤样癌及儿童鼻咽癌的突变数据，发现儿童淋巴上皮瘤样癌的突变特征与儿童鼻咽癌显示出一定的相似性。然而，与儿童鼻咽癌中体细胞突变主要聚集在酪氨酸激酶通路不同，儿童淋巴上皮瘤样癌的突变更多地集中在免疫、DNA修复、细胞周期和NOTCH等相关通路的基因上。此外，鉴于肿瘤突变负荷已成为免疫治疗反应的重要生物标志物，我们进一步对这三种类型肿瘤突变负荷进行了深入分析。结果显示，儿童淋巴上皮瘤样癌的肿瘤突变负荷最高，显著高于儿童鼻咽癌，且差异显著。因此，儿童淋巴上皮瘤样癌患者是免疫检查点抑制剂治疗的潜在获益人群。

图. 儿童鼻咽癌（pNPC）、儿童淋巴上皮瘤样癌（pLELC）和成人淋巴上皮瘤样癌（aLELC）之间遗传特征的比较。 A. 成人淋巴上皮瘤样癌、儿童鼻咽癌和儿童淋巴上皮瘤样癌的突变图谱，展示了前30个高频突变情况。B. 三种肿瘤类型的非同义突变率分布情况。***表示p<0.001；*表示p<0.05。C. 三种肿瘤的六种突变类型的突变频谱。

最后，本研究对突变谱进行综合分析，揭示了该疾病的核心信号通路，包括涉及DNA损伤修复，以及与SWI/SNF超家族类型复合物相关的通路。我们还使用GISTIC软件评估了拷贝数变异，鉴定出59个显著的局灶性拷贝数改变（9个扩增和50个缺失），发现拷贝数缺失在淋巴上皮瘤样癌中占主导地位，显著缺失的区域包括11p15.5、14q32.33和2p11.1，在11名患者中有9名（82%）观察到这些情况。值得注意的是，在相应的缺失区域发现了与DNA修复相关的基因，包括ATM、ATR、ATRIP和TP53I3。对SMARCA4和ATR在儿童淋巴上皮瘤样癌患者中的预后价值进行了探究。结果显示，携带SMARCA4或ATR突变的患者无进展生存期比野生型状态的患者更短，提示DNA修复通路的改变与疾病早期进展或复发相关。

总的来说，本研究首次对儿童罕见肿瘤—淋巴上皮瘤样癌开展了一系列的研究，为今后在临床工作中处理此类复杂棘手的罕见病提供了诊治思路。目前中肿团队正在立项一项关于免疫联合化疗方案治疗儿童淋巴上皮瘤样癌的前瞻性II期临床研究，欢迎感兴趣的中心、同道们加入，一起努力为更多患儿带来获益。

撰稿：阙旖

编辑：张莉

审核发布：张翼鷟