胰腺癌腹膜转移的治疗

腹膜转移是胰腺癌常见的远处转移之一，研究发现，胰腺癌同步性肝转移率为27.9%，同步性腹膜转移率为9.1%，其中腹膜是唯一转移部位的比例为3.9%，合并其他转移部位的比例为5.2%。转移性胰腺癌患者的5年总生存率为2%，大约50%的胰腺癌患者死亡时存在腹膜转移，接受姑息化疗的腹膜转移患者的生存期为7.6个月，如未给予任何治疗则患者中位生存期不足3个月。胰腺癌腹膜转移可能引起腹水、肠梗阻、肾积水等，导致患者体能状态差，不能耐受高强度化疗，生存期受到明显影响。

胰腺癌腹膜转移的治疗

1.化疗

胰腺癌患者一旦发现腹膜转移应尽早全身化疗。目前临床上将FOLFIRINOX方案 （奥沙利铂、伊立替康、甲酰四氢叶酸钙、5⁃氟尿嘧啶） 和AG方案（ GEM+白蛋白结合型紫杉醇 ）作为体能状态良好的转移性胰腺癌患者的一线治疗。但Assenat等认为使用FOLFIRINOX方案的患者中位生存期优于使用AG方案者（11.1个月比8.5个月），不良反应发生率却更高。临床实践中两种方案的选择多取决于医师的偏好或患者对药物的反应。对于年龄较大和体能状态较差的患者，一般使用GEM单药；对于口服药物意愿强的患者，则多使用替吉奥单药治疗。

转移性胰腺癌二线化疗的标准方案尚未达成共识。研究发现，对于完成以GEM为基础的一线化疗患者，二线化疗使用纳米脂质体伊立替康联合5⁃氟尿嘧啶或亚叶酸方案比单独使用5⁃氟尿嘧啶或亚叶酸患者中位生存期延长，因此该方案已作为GEM基础化疗后的常规二线化疗方案。应用5⁃氟尿嘧啶为主的化疗方案（主要是FOLFIRINOX方案）后，通常建议继续采用以GEM为主的二线化疗方案。有研究发现胰腺癌腹膜转移患者接受二线化疗的频率较低，可能是出现大量腹水且患者体能状态较差所致。总体来讲，针对胰腺癌腹膜转移全身化疗的临床研究表明，全身化疗并未使患者预后明显改善。

腹腔热灌注化疗（HIPEC） 是将含化疗药物的灌注液加热到治疗温度后灌注到患者的腹腔的治疗技术，可用来预防和治疗腹膜癌及其引起的恶性腹水。轻度热疗是指使肿瘤温度提高到40~44℃，通常持续1 h，可作为放疗和化疗的增敏剂。肿瘤减灭术联合HIPEC对胃癌、结直肠癌腹膜转移的患者疗效显著。紫杉醇是唯一应用于HIPEC的药物，有研究发现使用20 mg/m2的紫杉醇进行腹腔注射，患者中位生存期为14.5个月。Guchelaar等的研究结果显示，化疗后腹膜播散但无其他远处转移的胰腺癌患者，腹腔注射紫杉醇联合静脉注射紫杉醇和口服替吉奥，可使患者中位生存期达到16.3个月。Yamamoto等对比了标准化疗方案组和紫杉醇腹腔内化疗组患者，中位生存期分别为10.2个月和17.9个月，行转化手术的患者分别占8%及26%。

加压腹腔气溶胶化疗（ PIPAC） 是一种新型腹腔内药物输送方式，在腹腔镜手术中，喷雾器产生气雾剂，在腹腔内释放。该方法可以在腹腔产生较高的药物浓度，具有较小的全身毒性。研究发现，采用顺铂和阿霉素的PIPAC可协同全身化疗作用于癌细胞，显著提高化疗疗效，虽然患者的生存期未得到显著延长，但仍证明该治疗方案的可行性。

2.靶向治疗

胰腺癌的发生是一个从内皮的非典型增生到原位癌，再到侵袭性肿瘤的过程，在此过程中，调控细胞增殖、分化和凋亡的多个基因相继出现异常变化导致肿瘤发生。大约有4.7%的胰腺癌患者有种系乳腺癌易感基因（BRCA）突变，1.3%的胰腺癌患者有种系抑癌基因PALB2突变。BRCA1、BRCA2和PALB2基因对双链DNA的修复至关重要，因此这些致病基因的突变增加了罹患胰腺癌的风险，也使这些类型的胰腺癌对DNA损伤剂(如铂剂)和靶向药物更敏感，尤其是PARP抑制剂奥拉帕尼。临床上含铂的一线化疗方案治疗16周后肿瘤无进展、且体能状态评分良好的患者，可用PARP抑制剂奥拉帕尼维持治疗。表皮生长因子受体厄洛替尼与GEM联合应用是胰腺癌远处转移的常规治疗方案。

转移性胰腺癌的特点是肿瘤微环境中透明质酸积聚过多，间质压力升高，血流灌注障碍。Hingorani等研究表明，聚乙二醇酯透明质酸酶α（PEGPH20）可降解透明质酸，从而促进药物释放；使用PEGPH20联合AG方案治疗高透明质酸患者较单独使用AG方案患者中位生存时间延长，而不良反应发生率接近。Qin等最新研究发现，尼莫妥珠单抗联合GEM治疗晚期胰腺癌显著延长了患者总生存期及无进展生存期，且具有良好的安全性。KRAS p.G12C突变发生在1%~2%的胰腺癌患者中，Strickler等的临床试验结果显示，索托拉西布对预干预措施后的KRAS p.G12C突变晚期胰腺癌患者产生了良好的疗效。necuparanib（M402）是一种硫酸乙酰肝素类似物，具有抗肿瘤活性，但因其抗凝血性质而无法大量使用。M402联合AG方案在一期临床试验中表现出了良好的疗效，目前二三期临床试验正在进行评估。

3.免疫治疗

免疫抑制的肿瘤微环境、血管功能受损和肿瘤间质的致密性是胰腺癌免疫治疗方法难以奏效的原因。错配基因修复（MMR）和微卫星不稳定（MSI）会导致体细胞突变、肿瘤发生，免疫检查点抑制剂抗程序性细胞死亡蛋白受体（PD⁃1）抗体的治疗往往有效。临床指南指出，PD‐1单克隆抗体帕博利珠单抗用于具有MSI‐H或dMMR分子特征的转移性胰腺癌患者，可改善预后。Sinha等研究发现，依鲁替尼单独用于转移性胰腺癌患者会对肿瘤微环境中的T细胞、单核细胞及树突状细胞起刺激作用，且对B细胞起抑制作用，而与化疗药物协同应用时该表现消失。因此，依鲁替尼能否与其他药物协同增强抗肿瘤作用是未来研究的方向。单独的靶向治疗和免疫治疗在转移性胰腺癌患者中的疗效均不明显，组合疗法可能是成功关键。建议晚期胰腺癌患者参与相关临床研究，并进行基因检测以确定最佳药物治疗方案。

4.转化治疗

转移性胰腺癌手术方式一般有两种，一种为转化治疗后的R0切除，另一种为肿瘤联合寡转移灶切除。对于胰腺癌腹膜转移患者是否行手术治疗存在争议，通常来说，腹膜转移是胰腺癌手术禁忌证。研究发现，同时切除胰腺癌和腹膜转移灶的患者预后较差。Al Abbas等的研究选取了250例接受过新辅助化疗后手术的胰腺癌患者，结果显示CA19⁃9降幅>85%的患者生存期明显延长（55.7个月比25.97个月，P<0.0001），且该部分患者R1切除后复发风险较低，因此CA19⁃9降幅>85%可作为肿瘤缩小的独立预测因素和转化治疗疗效的评估手段。Yamada等筛选了79例胰腺癌腹膜转移患者接受转化治疗方案，手术指征包括ECOG评分为0或1、肿瘤体积明显缩小、肿瘤标志物水平显著下降或正常、连续两次腹腔灌洗细胞学阴性、腹腔镜探查未见转移灶。结果表明，79例患者中，16例（20.3%）接受手术切除，患者中位生存期为32.5个月，其中13例（81.3%）达到R0切除；12例（75.0%）出现术后复发，中位复发时间为9.2个月；3例无复发生存，1例因非肿瘤因素死亡。目前对于胰腺癌腹膜转移患者转化治疗的研究有限，手术切除应严格把握手术指征，初始全身化疗反应良好、有希望达到R0切除、确认无可见腹膜转移灶且腹腔灌洗细胞学阴性是可能的手术指征。日本腹膜恶性肿瘤研究小组对于胰腺癌腹膜转移的共识指出，经过辅助治疗疗效显著、术中未见转移灶及病理未见转移细胞的患者可行转化手术；而对于局部可切除但腹腔灌注细胞学发现阳性细胞的患者不应行手术治疗。

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